2020年新型ADC药物爆发！完美解决靶向、PD1耐药，靶向2.0时代已到来？！

　　医学在进步，肿瘤新药研发更是突飞猛进。近年，新兴一款抗癌药物——ADC，不仅疗效比靶向药更好，而且还能解决靶向耐药，甚至是PD1耐药后治疗也能有效。也因此，多个ADC药物在近期神速获得FDA批准上市，并且有海量的ADC药在积极研究阶段及取得可观初步成绩。

　　ADC：

　　瞄准肿瘤靶点的精准抗癌导弹

　　ADC（antibody-drugconjugates），即抗体药物偶联物，由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）、细胞毒小分子（cytotoxin/payload）组成，其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性到达肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞毒小分子，对肿瘤细胞进行杀伤。

　　ADC作用方法精准，更是个新的药物设计方式。以下来看看几款ADC重磅好药。

　　DS-8201制霸HER2乳腺癌：

　　史无前例，赫赛汀、T-DM1耐药后有效率高达60.9%！还能跨癌种使用

　　DS-8201是阿斯利康和第一三共研发，临床疗效非常猛！这款药从提交上市申请到获批时间只有短短4个月时间（19年8月-12月），从进入临床首例给药到上市也就4年的时间，有着王牌药势不可挡的风范！DS-8201是全球HER2顶尖药物，具备以下三大王牌属性。

　　1优势一：六线以上治疗HER2乳腺癌疗效惊人，碾压现有靶向药，还可强入脑

　　上个月，DS8201获得FDA加速批准用于治疗既往接受过2种以上抗HER2疗法的晚期HER2阳性乳腺癌患者，该药已经可以通过国外进行购买。该获批是基于DESTINY-Breast01的II期研究数据。该试验纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者。入组患者中有38%为亚裔。患者既往中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗，属于超级后线难治型。

　　结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR（客观缓解率）达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR（缓解持续时间）为14.8个月。中位PFS（无进展生存期）为16.4个月。1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果佳。

　　在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201带来了前所未有的新突破，疗效惊人，并且获益持久。

　　与现有的乳癌HER2靶向药对比，DS-8201单药在六线以后的疗效甚至胜过T-DM1在2线-3线的数据，PFS居然可以接近于目前最强的一线方案“双妥+化疗”（16.4vs18.5个月）。可想而知，DS-8201若放在前线使用，必能创造出乳腺癌最强神话。

　　2、优势二：对HER2低表达也有效，获益人群超出目前HER2阳性定义范围

　　特别值得一提的是，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达晚期乳腺癌患者（IHC2+/ISH-或IHC1+）中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。

　　亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性，HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。

　　3、优势三：不局限于乳腺，还可通吃肺胃肠！

　　DS-8201不但对乳腺癌有效，还对HER2阳性的肺癌、胃癌、结直肠癌有可观的疗效。数据横跨多癌种。

　　基于以上亮眼结果，目前DS-8201正在计划扩展临床开发，将临床研究数量从目前的10个增加到43个，在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤中深入探索，同时也开展了联合PD1的试验。

　　U3-1402挽救EGFR耐药：

　　治疗奥希替尼耐药后有效率

　　同样由第一三共研发的肺癌ADC药物U3-1402的临床疗效也非常惊人。该药针对HER3靶点，由于在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达，因此U3-1402可解决EGFR3代药奥希替尼耐药的难题。该药最先亮相于今年ASCO大会上，数据振奋人心，并在WCLC大会上进行了数据更新。

　　1期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者。在23例可评估疗效的患者中，有6例确认的部分缓解（PR），ORR为26%，22例患者观察到肿瘤体积缩小，最佳变化百分比中位数为-25.7%，在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中有93%（28/30）患者接受郭奥希替尼治疗；15例患（50%）既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月，在2019年5月3日数据截止时，有17例患者仍在接受治疗。重点是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

　　膀胱癌ADC新药获批，

　　成为首个解救PD1耐药的获批新药

　　Enfortumabvedotin是FDA近期批准用于治疗尿路上皮癌的ADC新药，针对NECTIN-4靶点，可以解决PD1耐药。2019年ASCO公布，该药治疗125例患者的ORR为44%，其中CR率为12%。而中位PFS也达到5.8个月，中位OS达到11.7个月。在先前至少接受过3种疗法的患者中，ORR为41%；在PD-1和PD-L1疗法无效的患者中，ORR同样为41%；甚至在发生肝脏转移的患者中，ORR也能达到38%。

　　IMMU-132为三阴乳癌带来新曙光

　　美国FDA已经接受了Sacituzumabgovitecan（IMMU-132）的生物制剂作为既往接受过2线以上的治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗方法许可证申请（BLA）。一项1/2期研究纳入了晚期三阴乳癌患者，既往中位治疗线数为3，其中16.7%用过免疫治疗，59%为四线及以上治疗。结果显示，ORR为33.3%，明显优于目前三阴乳癌的二线可选药物方案的疗效（艾日布林11%、卡培他滨15%、紫杉醇/卡培他滨/吉西他滨/长春瑞滨18%）。中位疗效持续时间（DOR）为7.7个月，临床获益率（CBR）为45.4%。中位PFS为5.5个月。中位OS为13.0个月。

　　目前，该药也已经开展了III期研究。

　　ADC药成堆袭来，共同缔造靶向2.0时代

　　1、以HER2为靶点

　　有百奥泰的BAT8001（乳腺癌ORR为38%）、荣昌生物的RC-48（尿路上皮癌ORR为51.2%，乳腺癌ORR为31.4%），以及浙江医医药与Ambrx合作的ARX-788（乳腺癌ORR最高63%）等等，恒瑞、复星医药、复旦张江、科伦药业、三生制药、多禧生物等在进行ADC药物研发。国内ADC项目多扎堆于HER2靶点，适应症主要是HER2过度表达的乳腺癌、胃癌等。详细可查看链接。

　　乳腺癌ADC新药蜂拥而出，解救HER2靶向耐药，高效、入脑强是重点！

　　2、以TROP2为靶点

　　第一三共研发的DS-1062是针对TROP2的ADC药物，1期研究初步数据，该药治疗46例患者，有12例达到了PR。8mg/kg剂量治疗的7例患者，有5例达到PR，DCR为100%。

　　新兴的ADC药物已经崛起，期待这款新型药物能给肿瘤治疗带来全新的重大突破。

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