首个肺癌双免疫疗法来了！ FDA授予O药+伊匹优先审评，开启肺癌`无化疗`时代！

发表时间：2020-01-17 20:29:00

　　劲爆好消息！肺癌即将步入双免疫治疗时代，取代传统化疗！

　　1月15日，百时美施贵宝（BMS）官宣美国FDA已经接受PD1单抗O药（欧狄沃）+CTLA4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）联合疗法的sBLA（补充生物制剂上市申请），用于一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，同时FDA授予该申请优先审评资格。

　　该适应症申请是基于CheckMate227三期研究结果，双免疫一线方案对NSCLC患者具有重大的意义：

　　①一线做到了去化疗：O药+伊匹一线疗效优于传统化疗，适用于EGFR/ALK阴性无缘用靶向治疗的患者，化疗一线治疗地位或将被取代。

　　②全人群覆盖，不要求PDL1表达：无论PDL1表达是阳性或阴性，双免疫组合的OS（总生存期）都优于化疗，弥补了既往PD1单药只能让PDL1≥50%患者获益的局限性。

　　③毒性低于化疗：双免疫疗法中伊匹使用的是低剂量，降低了双药联合毒性，安全性也优于化疗。与已获批的PD1+化疗一线疗法相比，毒性必然更低。

　　CheckMate227研究III期研究

　　O药+低剂量伊匹达到PFS及OS双终点，双免组合强势发声！

　　该研究对PD-L1阳性（≥1%）的人群使用O药+低剂量伊匹vsO药vs化疗的三种方案，为Part1a组。PD-L1阴性（＜1%）患者则用O药+低剂量伊匹vs化疗vsO药+化疗三种方案，为Part1b组。Part1a和1b的研究终点有两个：PDL1表达选择人群下双免vs化疗的OS及TMB选择人群下双免vs化疗的PFS（无进展生存期）。具体见下表。

　　结果显示，在PDL1≥1%（part1a）患者中，O药+伊匹的中位OS明显优于化疗，为17.1vs14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险。双免疫的2年总生存率达到40%，优于化疗组的33%。

　　双免疫、O药及化疗的ORR（客观缓解率）为35.9%、27.5%和30.0%，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！另外，双免疫的中位DOR也比化疗更长，为23.2vs6.2个月（O药单药为15.5个月）。

　　PDL1＜1%人群中（part1b），O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2vs12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%。双免疫的ORR比化疗提高了14.8%（37.9%vs23.1%）。另外，双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了PD1+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。

　　亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。

　　而另一个主要终点指标同样取得了阳性结果。在1a和1b部分，TMB以10muts/mb作为分界线。在TMB≥10的患者中，O药+伊匹相比化疗成功延长了中位PFS，为7.2vs5.5个月，差异显著（P＜0.001）。两组1年PFS率为42.6%vs13.2%，双免疫联合提高了整整2倍以上！O+伊匹的ORR和中位DOR也都优于化疗（ORR为45.3%vs26.9%，DOR为未达到vs5.4个月）。

　　重要的是，与化疗组相比，双免疫的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低（77%vs82%），3-4级治疗相关性AE发生率为33%vs36%。

　　O药+伊匹一线治疗NSCLC，不仅高效，而且低毒！此次纳入FDA优先审评队列，也非常期待近期内能获批。

　　中国即将获批

　　双免疫组合威武四射，霸气横扫多癌种

　　2019年12月，CDE官网公示了伊匹和O药各两项上市受理申请，估计是两个O药+伊匹的双免疫适应症。国内即将迎来双免治疗。

　　获批的适应症未公布，不过根据O药+伊匹在国际上的应用及FDA获批，有可能是肺癌、肾癌、肝癌或黑色素瘤，这四个是双免表现非常出彩的癌种

　　目前，O药+伊匹双免组合在小细胞肺癌、消化道肿瘤等都有不错的数据。另在CheckMate-9LA研究中O药+伊匹+两周期化疗也得出了阳性结果，期待数据公布。

　　另一双免组合崛起

　　D+T潜力可期

　　除了O+Y（伊匹）组合，双免疫疗法还有D+T（Durvalumab+Tremelimumab），为阿斯利康的PDL1单抗+CTLA4单抗。其中Durvalumab（英飞凡，I药）已经在国内上市。

　　①一线治疗NSCLC：近月，阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，D±T+化疗为肺癌一线增添新方案。无论是I药+化疗，或是双免疫+化疗，疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。

　　②治疗三阴乳腺癌的ORR为47%：18例晚期乳腺癌（11例ER阳性，7例为三阴），ORR为17%，其中ER+为0%，三阴乳腺为47%，有4例患者疗效持续超过10个月。三阴乳腺癌的PFS未达到，而ER+的PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。