有突变就不能用PD1？非也，免疫治疗成功让这例EGFR患者肿瘤完全消失！

　　EGFR突变一直是免疫治疗的禁地，这些肺癌患者用PD1/PDL1治疗除了疗效差，还容易出现超进展、毒性加重等负面情况，迫使EGFR患者无缘使用备受青睐的免疫新疗法。但，凡是都无绝对，近期外网报道了一例EGFR患者用PD1治疗后竟然神奇逆转病情，肿瘤明显缩小。究竟该患者有什么特别之处？PD1与EGFR之间又有何蹊跷可言？一起看看。

　　EGFR突变个案

　　靶向耐药后先后尝试PDL1单抗和PD1单抗，效果都很惊人

　　EGFR-L858R突变患者在阿法替尼耐药后，使用含铂化疗

　　2016年7月，一53岁女性患者，被诊断为晚期肺腺癌（T4N2M1a），伴左侧胸腔积液。基因检测结果为EGFR21外显子L858R突变，PDL1表达为阴性。患者一线使用第2代EGFR靶向药阿法替尼治疗，不过，2016年9月PET-CT显示出现了远处转移。患者进行了液体活检及胸膜穿刺，T790M检测结果都为阴性，无缘使用3代药，遂接受培美曲赛+卡铂进行治疗，疗效达到了PR（部分缓解）。2016年12月，患者使用单药培美曲赛维持，8个周期后出现进展（2017年3月）。

　　后线使用了多种化疗方案仍然面临进展困境

　　患者使用多西他赛联合尼达尼布（抗血管多靶点药）作为三线治疗，2017年5月进展，液体活检ddPCR显示有一定的T790M表达。患者换用3代EGFR-TKI奥希替尼治疗，不过病情进展迅速。此时的胸膜穿刺检测也未见PDL1表达。2017年7月，患者使用单药吉西他滨治疗，病情保持稳定直至吉西他滨治疗8个周期后（2017年12月）出现进展。

　　无计可施时尝试PDL1单抗治疗，病灶明显缩小，耐药后再切换PD1单抗治疗，依然有奇效

　　当时，患者整体情况明显下滑。2017年12月22日，患者尝试了PDL1单抗T药（阿特珠单抗）作为第六线治疗方案。治疗4周期后，2018年3月12日的PET-CT显示病灶几乎消失，疗效竟然达到了接近CR（完全缓解）。患者总共1结束了18个周期的T药治疗，历时近一年，效果一直维持并且未出现任何不良反应，安全性佳。2018年12月21日，再次出现疾病进展，患者切换成PD1单抗K药（帕博利珠单抗）治疗，又获得了临床及影像学完全缓解（CR），并且无任何副反应。至今，该患者仍在接受K药治疗，已经在过正常人的生活。免疫治疗为这例靶向耐药后无药可治的患者提供了新生机，可说是创造了生存奇迹。

　　案例分析：

　　1.EGFR突变患者并非绝对不能用免疫治疗，在靶向耐药后部分患者可能可以尝试。其中，PDL1表达阴性不能表示用免疫治疗就一定无效，而且从这个案例中可以认为靶向治疗效果差的EGFR突变患者对PD1治疗或许有奇效。这也间接意味着靶向与免疫“互不相容”的事实。

　　2.既往对免疫治疗疗效很好的患者，进展后切换成另一种免疫药物或许也能有不错的疗效，正如以上案例所示。之前，小编也报道过PD1/PDL1单抗耐药后互相切换的个案，可点击链接查看。

　　劲爆案例！PD1耐药后切换PDL1治疗竟然有效？！

　　EGFR突变并不是免疫治疗的绝对禁忌症。除了对靶向药疗效差的患者可尝试外，研究显示以下几种患者也可能从免疫治疗中获益。

　　这些EGFR患者用PD1或有奇效

　　抽烟、肿瘤及巨噬细胞PDL1高表达、罕见突变

　　1.抽烟患者用PD1的疗效比更好

　　一线意大利大数据（n=1588例非鳞NSCLC）研究显示，EGFR突变患者后线使用O药治疗时，不抽烟患者的ORR（客观缓解率）只有1.9%，而抽烟患者的ORR可以达到20.6%。因此，抽烟或是PD1治疗EGFR突变患者的良性预测因素。

　　2.PDL1表达越高，疗效越好

　　ATLANTIC研究中，使用PDL1单抗I药（英飞凡）后线治疗晚期NSCLC患者。队列一为EGFR/ALK阳性患者，PDL1表达≥25%的三线治疗ORR可以达到12.2%，而PDL1低表达患者只有3.6%。

　　3.肿瘤浸润免疫细胞的PDL1表达

　　研究显示，PDL1表达阳性的肿瘤浸润免疫细胞（包括巨噬细胞）的存在是与PDL1单抗的更佳治疗疗效有关（包括肺癌）。一例EGFR突变患者在后线用PD1单抗O药成功获益，虽然肿瘤PDL1表达为阴性，但其M2巨噬细胞的PDL1表达为阳性，可点击链接查看。

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　　4.EGFR罕见突变

　　EGFR敏感突变（19del，L858R）用靶向药效果佳，但部分罕见突变并无法从TKI治疗获益，有研究提示其用PD1的疗效优于敏感突变。一例EGFR罕见突变肺癌患者（G719S和L861Q）在尝试了阿法替尼治疗后，使用了K药治疗持续1年以上，无严重不良反应。

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　　当然，以上的获益因素未经过大数据验证，还有待探索。那么，EGFR突变患者在靶向用尽、无药可用的情况下，若实在想尝试免疫治疗，经医生专业指导，可以选择使用PD1联合的方案具体如下。

　　EGFR的免疫治疗策略

　　1.PD1+化疗

　　2019WCLC，周彩存教授报道了联合应用君实PD1单抗特瑞普利单抗和培美曲塞、卡铂治疗EGFR+NSCLC的研究结果，研究纳入40例患者，ORR为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。相比既往单纯化疗30%左右的ORR和4个月左右的PFS，免疫联合化疗治疗能起到协同作用，使疗效大大提高。

　　2.PD1+阿帕替尼

　　这种方案目前在公众出现的频率越来越高，满足当今的无化疗趋势。比如2019ASCO公布的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC，虽然主要用于无基因突变患者，对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也是值得一试的。

　　患者邹MF，女，55岁，2018年1月临床诊断：肺腺癌IV期EGFRL858R突变。

　　一线：吉非替尼1个月获部分缓解，治疗第3个月评价：疾病进展（2018-05~2018-08，最佳疗效评价PR）。PFS≈3个月。肿瘤组织二次活检，基因检测：未检测到T790M突变。

　　二线：试用奥希替尼2个月，疾病进展(PD)。

　　三线：培美曲塞+奈达铂×4（2018-10~2019-01，最佳疗效评价PR），PFS≈3个月。

　　四线：国产PD-1单抗200mgq3w+阿帕替尼0.25gqdpo×5（2019-01~2019-04，最佳疗效评价PR），PFS＞5个月。

　　在治疗过程中均未出现明显不良反应。应用PD1抗体后，患者自觉体力和食欲等均有明显改善。

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