乱花渐入迷人眼，肝癌哪种治疗方案最好？

　　目前肝癌一线获FDA批准的方案为索拉非尼和仑伐替尼，二线获FDA批准的方案有免疫药物O药和K药以及靶向药物瑞戈非尼，卡博替尼和雷莫芦单抗。但这些药物单药治疗疗效均满足不了临床需求，所以针对肝癌的临床研究应运而生几大联合方案，比如K药联合仑伐替尼，阿替利珠单抗联合贝伐单抗，恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及O药联合ipilimumab等，这些多的方案，肝癌患者究竟该怎么选择呢？今天我们就这几大联合方案进行治疗疗效分析，希望大家可以正确使用，以及选择最佳的治疗方案。

　　一线治疗晚期肝癌篇

　　再谈及一线联合方案之前呢，首先需要回顾下O药和K药如何折戟肝癌一线和二线治疗。

　　keynote240研究：K药二线治疗，ORR为18.4%，PFS和OS有所延长但并未显著提高

　　Keynote240研究：K药二线治疗晚期肝癌的III期临床研究，对照组为安慰剂+最佳支持治疗，试验以PFS和OS为主要研究结果。很可惜的是，虽然有效率ORR达到18.4%，PFS和OS虽也有改善趋势，但相比安慰剂组，竟都未达到统计学差异。结果阴性。为免疫单药在肝癌二线的治疗蒙上了阴影。非常令人震惊!

　　Checkmate459：O药vs索拉，ORR为15%vs7%，OS为16.4vs14.7个月，未显著差异

　　459研究是第一个针对晚期肝癌一线设置的研究。对照组为标准治疗索拉菲尼。OS为该研究的主要终点。结果显示，O药vs索拉菲尼的ORR为15%：7%。O药组中位OS为16.4个月，而接受索拉非尼的患者为14.7个月（HR=0.85，P=0.0752），遗憾的是OS未能达到预定义的统计阈值（预定HR=0.84，P=0.05）。

　　上面2个试验证明单药免疫在晚期肝癌一线相比靶向似乎并无优势。在K药二线失败的基础上一线也折戟。免疫单药在肝癌的应用较为受挫，所以免疫联合策略在肝癌治疗中成为中流砥柱。

　　IMbrave150研究:Atezolizumab联合贝伐单抗，OS和PFS双阳性，完虐索拉非尼

　　150研究是探讨阿替利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者III期临床研究，对照组为索拉菲尼组。研究以PFS和OS为主要研究终点。结果也是非常令人惊喜，达到了两组双阳结果。OS为NE：13.2月。PFS为6.8:4.3个月。为晚期肝癌一线提供了免疫联合抗血管的新方案，首次III期达到阳性结果，意义显著！而且阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌患者，其ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。

　　基于I期数据，美国FDA已经授予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或转移性HCC一线治疗的突破性疗法认定，因此阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也一度成为晚期肝癌一线治疗前景方案。

　　Keynote524研究：乐伐替尼联合K药一线治疗肝癌，ORR为36.7%，OS为20.4个月

　　仑伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为36.7％，与REFLECT试验的仑伐替尼组（24.1％;KudoM.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS9.7个月，OS20.4个月。所以仑伐替尼联合K药被FDA授予突破性疗法称号。目前III期研究LEAP-002正在开展中，期待阳性结果。

　　COSMIC-312研究正在招募：阿特朱单抗联合卡博替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　今天给大家介绍治疗肝癌的新方案：卡博替尼联合Atezolizumab(阿替利珠单抗)一线治疗晚期肝癌患者，该方案和上述两大方案有异曲同工之妙，目前正在全球开展III期临床试验招募，我们平台可以对接，感兴趣的患者可以通过文末报名链接或者二维码积极参与。

　　HIMALAYA试验：Durvalumab联合tremelimumab一线治疗肝癌

　　目前，临床试验中最明显的一项是将抗PD-1/L1与抗-CTLA-4结合起来。

　　2017ASCO报道了一项durvalumab联合tremelimumab对比durvalumab单药治疗肝细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期试验结果，在招募的40例HCC患者中，联合组的有效率为25%，显著优于durvalumab单药组，基于这项数据，目前正在开展一项Ⅲ期的HIMALAYA试验，旨在评估PD-L1抗体durvalumab联合CTLA-4抗体Tremlimumab一线用于晚期肝癌患者是否优于目前的标准疗法索拉非尼。

　　看完进口PD-1单抗在肝癌一线的系列研究，我们看看国内PD-1单抗在肝癌的厮杀情况。

　　卡瑞利珠单抗联合化疗一线：确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%

　　未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。

　　基于上述免疫联合方案，国产PD-1单抗也可以陆续开启联合多靶药物（索拉非尼，仑伐替尼或者瑞戈非尼等）或者抗血管生成抑制剂如贝伐单抗等的联合试验。我司也可对接，有兴趣的患者可以在文末报名！

　　二线治疗晚期肝癌篇

　　Checkmate040研究：O+Y双免二线治疗史上最高ORR为31%！

　　在2019年ASCO年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate040再次聚焦关注。此次新发布的结果，首次证实了纳武利尤单抗(O药)联合伊匹木单抗(Y药)能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益:客观缓解率(ORR)达31%，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月，最长中位总生存期(mOS)达22.8个月，30个月总生存率高达44%。无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。FDA同时授予该申请优先审查资格，预计审批结论日期是2020年3月10日。

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗：ORR为50%，DCR为93.8%

　　卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌，在2018年ESMO大会上，秦叔逵教授口头报告了该研究结果。ORR为13.8%，6个月OS率达74.7%，其中73.3%获得缓解的受试者仍在持续缓解中，长期生存获益显著。目前已提交国内适应症审查中，有望成为国内第一个被批准用于肝癌的免疫药物。

　　而现在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗肝癌的研究，针对的是18例索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者（100%HBV阳性）。16例可评价疗效有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。PD-L1表达≥20%的患者获益更多。安全性可控。

　　此外卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌是国内首个PD-1抑制剂的随机、对照、开放、国际多中心III期临床试验，在中国、美国、欧洲同步启动,目前已参与中心29家。计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）。

　　关于国产PD-1单抗，目前只有卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗在肝癌有相关研究结果，而特瑞普利单抗和信迪利单抗有治疗肝癌成功的案例。

　　所以国内的肝癌患者经济条件好的，可以考虑K药联合仑伐替尼或者阿替利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗方案，而二线治疗方案可以选择O药联合依匹单抗（ipilimumab，一种CTALA-4单抗）。对于经济条件不好的患者，可以考虑一些国产PD-1单抗联合多靶或者抗血管生成的抑制剂等的临床试验招募。

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