国内二代ALK抑制剂六大要点分析

　　ALK融合/重排在NSCLC（非小细胞肺癌）患者约为5%。目前，中国可及的药物包括第一代TKI克唑替尼、第二代TKI塞瑞替尼及阿来替尼。2代TKI的上市正逐渐取代克唑一线治疗地位，并为克唑耐药国内患者带来救星。那么同是2代药，塞瑞vs阿来究竟用哪个更好？尤其是克唑耐药后该如何选择？小编以几个关键性研究数据和国内性价比来分析。

　　一、从研究纳入人群特征分析

　　2019/10/24

　　我们知道，既往用过治疗方案越多的患者，越难治，即治疗线数越靠后则预后越差。每个临床试验的纳入人群都有不同，对后续结果判读有一定的影响，因此患者基线情况是个重要的参考及分析因素。

　　1.塞瑞替尼ASCEND系列2线研究：入组人群有近半数接受过三线治疗

　　ASCEND系列2线研究纳入患者大多都经过1-3线化疗及克唑替尼耐药。在ASCEND-1研究中，纳入了246例ALK阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者接受塞瑞替尼750mg/天治疗，其中66%（N=163）的患者曾接受过克唑替尼治疗，43%（N=105）既往接受过至少三线治疗，50%（N=124）为脑转移。这意味着塞瑞替尼治疗的这群患者大部分属于多线耐药后的较难治类型。

　　ASECND-1亚组分析显示，塞瑞替尼治疗既往仅克唑替尼患者的BIRC评估中位PFS（无进展生存期）为8.2个月，ORR（客观缓解率）为61.5%，DCR（疾病控制率）为80.8%，中位DOR（缓解持续时间）为8.5个月。

　　2.阿来替尼ALUR研究：纳入人群要求不超过1线化疗

　　阿来替尼的ALUR研究纳入的克唑替尼耐药及不耐受患者接受阿来替尼或化疗。相比ASCEND-1，ALUR入组的这些患者既往最多只能接受过一线化疗，治疗线数较靠前，也意味着较好治，研究设计类似ALK“准一线”治疗。入组的患者体能情况良好，只有7.6%为PS2分。研究终点PFS只使用研究者评估的数据。

　　结果显示，阿来替尼组用研究者评估（INV）中位PFS为9.6个月，BIRC评估的中位PFS为7.1个月。

　　二、研究终点评估有所不同

　　2019/10/24

　　研究终点的评估者一般由研究者本人（INV）或盲化独立中心评审（BIRC）进行。BIRC评估方式相对INV而言比较中立及公正，排除了研究者在分析数据过程中的倾向性及偏倚，结果更为可靠。特别是在开放标签的研究中，研究者知道患者被分配到哪一组，不可避免的在分析疗效时会有倾向性，造成结果与BIRC评估方式可能存在一定的差异，比如ALEX研究的BIRC评估中位PFS为25.4个月，INV评估为34.8个月。ALTA研究中，BIRC评估中位PFS为24个月，INV评估为29.4个月。

　　为了研究数据的尽量可靠，FDA也建议使用BIRC评估肿瘤药物的研究终点指标。

　　三、疗效对比

　　2019/10/24

　　阿来替尼与塞瑞替尼未进行头对头对比。调整患者治疗史后，将同是克唑替尼耐药后的具有可比性患者进行临床获益对比，两者的PFS分别为8.4vs8.2个月，ORR分别为58.5%vs65.4%。无论是ORR或PFS，二线治疗疗效都无显著差异。

　　四、入脑效果对比

　　2019/10/24

　　克唑替尼耐药患者大部分都会出现颅内转移，克唑替尼治疗12个月时所有患者累积的CNS（中枢神经系统）进展率为41.4%。JCO发表的综述表明，克唑替尼进展后发生脑转移的人群中，二代ALK抑制剂疗效类似。

　　五、塞瑞替尼服用方案升级，减量随餐服更高效更安全

　　2019/10/24

　　在中国，塞瑞替尼获批的服用方式为450mg随餐服（原方案为750mg空腹）。研究显示，相比原方案，调整后的服用方式提高了塞瑞替尼的疗效及安全性，更适用于临床上使用。

　　1.疗效提升

　　ASCEND-8研究正是探索了这种方案的疗效。结果显示，对于脑转移患者，450mg随餐服将ORR从70%提高到了78%，中位PFS尚未达到（中位随访时间已经超过25个月），而750mg中位PFS为12.2m，评估方法为BIRC。塞瑞替尼给药方式经调整后，做到全人群ORR增高、DOR提升、PFS延长，疗效全面优于既往750mg空腹服法。

　　塞瑞替尼450mg随餐服在真实世界使用中也得到了疗效认证。在美国一项真实世界研究中，450mg组的ORR达到83.3%，750mg为65.7%。450mg在不同转移病灶中没有疗效差异，在全人群中做到了PFS、ORR、DOR均有提高。

　　另一项美国真实世界数据显示，塞瑞替尼750mg治疗克唑替尼耐药患者的中位PFS达到了12.9个月，优于临床研究数据。已知450mg的疗效更好，非常期待改良后的服用方案为真实世界患者带来的疗效提升。

　　2.安全性提升

　　塞瑞替尼在调整了服用方案后，750mg最常见的消化道不良反应（腹泻、恶心、呕吐）发生率明显降低，3-4级腹泻及恶心的发生率＜2%、无呕吐，并且450mg随餐服也让塞瑞替尼成为了目前最安全的ALK抑制剂。这种服用方案大幅度提高了患者的依从性，成功达到了增效减毒的目标。

　　六、药物性价比

　　2019/10/24

　　2019年ASCO大会上，中国专家公布了塞瑞替尼二线及三线治疗的药物经济学研究结果，具有压倒性的性价比优势。

　　该研究提取ASCEND-5研究数据，构建数据模型，根据中国医疗保健系统估算卫生资源消费数据。以10年期计算成本、质量调整生命年（QALYs）和增量成本效益比（ICER），敏感性分析评估不确定性。结果显示，二线及三线应用塞瑞替尼的生存年相似，但是二线使用较三线使用增加了0.06QALYs，成本降低了6694美元。二线应用塞瑞替尼药物经济学优势明显。无病生存（DFS）和塞瑞替尼的成本是影响模型结果的主要因素。研究得出，ALK阳性患者在一线进展后，早期应用塞瑞替尼（二线用，而非三线）能为患者带来更大获益。

　　目前塞瑞替尼和阿来替尼均已进入国家医保，但塞瑞替尼仍然保留了慈善。癌症药物网帮助您提供个性化用药指导，专家在线咨询服务，由专业癌症药物网的药师在线为您解答相关疾病问题，根据病情给予专业的个性化的指导意见，中国癌症药物网热线：400-700-0899。

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