O药和K药双双跌下肝癌免疫治疗神坛！ 2020 ESMO肝癌重磅更新

　　当地时间2020年1月14日，ESMO官方发布针对2019年版肝细胞癌HCC临床实践指南进行了第三次更新，此次更新的重点集中在BCLC-C期治疗药物推荐更新，具体是：PD-1单抗纳武利尤单抗（opdivo,O药）一线，二线治疗均失陷，PD-1单抗派姆单抗（keytruda，K药）也未守住肝癌二线治疗的地位，纷纷败走麦城，而靶向药物稳居肝癌的一线、二线治疗。对此，ESMO并未放弃肝癌的免疫治疗，在免疫治疗详细介绍部分还加入了PD-L1单抗阿替利珠单抗（Atezilizumab）联合贝伐单抗的治疗方案。如下图1和图2中红框内所示。

　　更新要点如下：

　　O药一线治疗试验失败，不再作为一线治疗推荐

　　2019年6月24日，百时美施贵宝公布，CheckMate-459试验失败，O药vs索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌患者的CheckMate-459试验失败，O药相对于索拉非尼，未能给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益，O药16.4个月vs索拉非尼14.7个月，HR=0.85;p=0.0752，没有达到预设的统计学差异。所以本次更新将O药从一线治疗的列表中删除。

　　相反，在IMbrave150研究中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗对比索拉非尼可同时达到OS和无进展生存率(PFS)的主要终点，其危险比分别为0.59和0.58。

　　所以阿替利珠单抗联合贝伐单抗(一线)、纳武单抗(O药，一线)和帕博利珠单抗(K药，二线)的已被临床试验评估用于晚期不可切除肝细胞癌的免疫治疗。鉴于阿替利珠单抗联合贝伐单抗一线治疗的阳性结果，在有成熟的数据和欧洲食品药品管理局评估提供明确推荐之前，可考虑使用该方案[III,B]。

　　O药和K药两药均不再作为肝癌二线治疗推荐

　　2019年年初K药对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9个月vs10.6个月，HR，0.78；单侧P=0.0238），PFS也有改善（3.0个月vs2.8个月，HR，0.718；单侧P=0.0022），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。O、K两药推荐的证据级别从逐渐降低到现在的删除。

　　肝癌一线治疗：索拉非尼、乐伐替尼稳居一线

　　2019年ESMO指南中，索拉非尼、乐伐替尼以ⅠA类证据推荐用于一线治疗HCC。索拉非尼的获批基于一项Ⅲ期的SHARP试验，对比安慰剂一线治疗HCC的中位OS为10.7月vs7.9月，延长中位生存近3个月，1年生存率分别为44%vs33%。

　　根据REFLECT研究，乐伐替尼的中位OS与索拉非尼相比，达到非劣效性结果（13.6月vs12.3月）。乐伐替尼组的中位PFS（7.4月vs3.7月）、ORR（24.1%vs9.2%）和中位TTP（8.9月vs3.7月）比索拉非尼组均有统计学意义的延长。

　　肝癌二线治疗，瑞戈非尼，卡博替尼和雷莫芦单抗依旧稳居二线

　　瑞戈非尼二线治疗，序贯治疗OS达26个月，卡博替尼二线治疗，显著改善HBV+患者的预后，推荐雷莫芦单抗二线治疗AFP≥400ng/mL的HCC，均是ⅠA类证据推荐。

　　根据2020肝癌ESMO指南，目前靶向治疗占据肝癌治疗的重要地位，期待免疫联合新方案在国际指南的更新推荐，为患者提供更多高效低毒的治疗选择。

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