恒瑞重磅品种甲磺酸阿帕替尼修订说明书！

　　昨日（1月21日），国家药监局发布《关于修订甲磺酸阿帕替尼片说明书的公告》。

　　公告显示，所有甲磺酸阿帕替尼片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照甲磺酸阿帕替尼片说明书修订要求，提出修订说明书的补充申请，于2020年3月10日前报省级药品监管部门备案。

　　修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

　　上述甲磺酸阿帕替尼片生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。

　　修订要求明确：

　　【不良反应】增加内容：上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。

　　【注意事项】增加内容：蛋白尿/肾功能损伤：上市后已有重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，并对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议定期检查尿常规及肾功能，连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定。

　　说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。

　　▍年销超过20亿，恒瑞独家品种

　　资料显示，甲磺酸阿帕替尼是恒瑞医药自主研发的一款小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能够选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。

　　2014年12月，甲磺酸阿帕替尼片获批用于二线化疗失败的晚期胃癌治疗。

　　米内网数据显示，2015年至2018年，甲磺酸阿帕替尼在中国公立医疗机构终端销售额呈现逐年递增，2018年超过20亿，截至目前，相关项目已投入研发费用约28146万元。

　　据了解，目前甲磺酸阿帕替尼国内外有Solafeinib、Sunitinib等同类产品已获批上市。Solafeinib由拜耳公司开发，最早于2005年在美国获批上市；Sunitinib由辉瑞公司开发，最早于2006年在美国获批上市。

　　根据国家癌症中心统计数据，我国2015年新发胃癌患者67.91万，并以3%的增速增长，胃癌死亡患者49.8万，虽然靶向治疗和免疫治疗在一些实体瘤中取得了很好的效果，但是目前还没有针对胃癌重大突破的药物。阿帕替尼是目前获批胃癌适应症的3个靶向药物之一，与免疫治疗的O药、K药一样，阿帕替尼获批晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。

　　有证券公司结合米内数据库及公司年报披露的信息整理分析，阿帕替尼2018年在医保谈判降价37%的基础上销售额增长23.56%，如果按胃癌适应症每年新增68万，去掉25%的HER2+患者，还有近50万，如果胃癌占比50%，那么阿帕替尼目标患者25万。

　　按照无进展生存期3个月临床使用阿帕替尼，每年市场空间在92亿左右。随着医保报销各地区全面落地，后续推进的其他适应症临床数据off-labeluse，阿帕替尼将继续保持高速增长趋势，预计未来3年内销售额突破35亿。

　　此次修改说明书，会对恒瑞的这个重磅大品种带来多大的影响，值得后续探讨。

　　▍另一大品种，修订说明书

　　同日，国家药监局发布另一份修订说明书的公告《关于修订含吡哌酸药品说明书的公告（2020年第2号）》。

　　修订要求明确：

　　一、增加警示语：本品有发生严重过敏反应的风险，包括过敏性休克和严重皮肤过敏反应，一旦出现皮疹、瘙痒、寒战、呼吸困难、血压下降等症状，应立即停药并采取适当的处置措施；严重皮肤反应包括多形性渗出性红斑、史蒂文-约翰逊（Stevens-Johnson）综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）。

　　二、【不良反应】项下修订为以下内容：

　　胃肠损害：恶心、呕吐、嗳气、胃部不适、消化不良、胃痛、腹痛、腹胀、便秘、腹泻、口干、口腔炎。

　　皮肤及其附件：皮疹、瘙痒、荨麻疹、斑丘疹、红斑疹、水疱疹、多形性渗出性红斑、史蒂文-约翰逊（Stevens-Johnson）综合征、中毒性表皮坏死松解症。

　　精神和神经系统：头痛、头晕、眩晕、感觉减退、厌食、食欲减退、嗜睡、失眠、癫痫样发作、痉挛。

　　全身性损害：寒战、发热、过敏反应、过敏性休克、面部水肿、乏力、胸痛、血管神经性水肿。

　　呼吸系统：呼吸困难、喉头水肿

　　心血管系统：心悸、紫绀、潮红、血压下降、过敏性紫癜

　　泌尿系统：血尿、尿频、BUN、肌酐升高

　　肝胆损害：肝功能异常、AST(GOT)、ALT（GPT）升高、Al-P升高

　　血液系统：白细胞减少、血小板减少、粒细胞减少

　　骨骼和肌肉系统：关节痛、肌腱炎

　　三、【禁忌】项下增加以下内容：

　　1.孕妇及哺乳期妇女禁用。

　　2.18岁以下儿童禁用。

　　四、【孕妇及哺乳期妇女用药】项下修订为以下内容：

　　动物实验显示本品可抑制幼龄动物软骨发育，孕妇禁用。本品可进入母乳，哺乳期妇女禁用。

　　五、【儿童用药】项下修订为以下内容

　　本品在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确立。但本品用于数种幼龄动物时，可引起关节病变，18岁以下儿童禁用。

　　六、【老年用药】项下修订为以下内容：

　　因本品主要经肾排出，老年患者常有肾功能减退，需减量应用。

　　吡哌酸片为喹诺酮类抗菌药，通过作用于细菌DNA旋转酶，干扰细菌DNA的合成，从而导致细菌死亡。临床上主要用于敏感革兰阴性杆菌和革兰氏阳性葡萄球菌所致尿路、肠道和耳道感染，如尿道炎，膀胱炎，菌痢，肠炎，中耳炎等。该药毒性较低，不良反应主要为恶心、嗳气，上腹不适，食欲减退，稀便或便秘等胃肠道反应。

　　赛柏蓝在国家药监局官网以“吡哌酸”为关键词搜索，共有413条记录，涉及企业较多。

　　米内网数据显示，2015年至2018年，吡哌酸在中国公立医疗机构终端销售额比较平缓，甚至在2017年达到了负增长，2018年其销售额为5493万。

　　结合吡哌酸TOP20品牌格局，山东新华制药所占比重较多，其余厂家瓜分近6%的市场。

　　任何一款药品的使用，尤其是处方药的使用，都需要严格遵循药品使用规范，此次药监局发文，两个大品种被修订说明书，虽然对企业市场的影响不大，但公众用药安全将进一步得到保障。

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