KRAS再现新药控制率达75%，PD1耐药解决新方案来了！

　　2020年1月11-14日，今年首场国际肺癌会议AACR-IASLC在圣地亚哥隆重举行。大会上，多项新研究亮相，为2020年肿瘤抗战带来开年红。其中，KRAS难治靶点又报道了新药RMC-4630的临床研究数据，振奋人心，这是继去年AMG510及MRTX849两药问世后，成为第三个备受瞩目的KRAS药物。此外，O药+ALT-803治疗PD1耐药的数据也亮相会场。一起来看看这两项重磅研究。

　　01、RMC-4630后线控制率75%，联合AMG510开启新试验，直奔KRAS双靶治疗时代！

　　RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由RevolutionMedicines公司研发。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。

　　临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRASG12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。

　　会上公布了该药的临床试验前期数据，共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR（疾病控制率）为67%。对于KRASG12C突变患者，DCR达到75%。

　　上图所示14例患者的疗效

　　安全性方面，相比每日给药，间断给药极大的提高了可耐受性，3级及以上的血小板减少、贫血、高血压、转氨酶升高等AE（不良反应）显著降低。

　　RMC-4630治疗KRAS突变NSCLC展现了一定的疗效。我们知道，KRAS靶向药还有AMG510及MRTX849，以下为三者疗效对比。

　　ORR=客观缓解率

　　值得鼓舞的是，细胞学研究显示AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRASG12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合（如下图）。因此，RMC-4630与AMG510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。

　　另外，JNJ-74699157、LY3499446、BI1701963、Mrna-3571/V94等新药也在开展治疗KRAS突变肺癌的临床试验，值得期待。

　　02、O药+ALT-803治疗PD1耐药NSCLC，后线OS最长19.6个月

　　ALT-803是一种白介素-15超级激动剂，2018年在《柳叶刀》初次报道了ALT-803联合PD1单抗O药治疗晚期NSCLC的前期研究结果。本次大会报到了I和II期试验数据，该研究分为A和B组，分别纳入未经PD1治疗及PD1经治患者。

　　总体人群（n=56）的ORR为18%，DCR为63%，中位PFS（无进展生存期）为3.5个月，中位OS（总生存期）为13.4个月。对于PDL1高表达患者（≥50%），ORR为38%，DCR为75%。中位PFS为4.5个月，中位OS为17.1个月。对于免疫药物治疗后复发的患者，ORR为25%，DCR为81%，中位PFS为4.9个月，中位OS为19.6个月。免疫药物难治患者的ORR为5%，DCR为68%，中位PFS为2.8个月，中位OS为11.2个月。

　　ALT-803联合O药或能为PD1耐药患者带来全新的选择。

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