提高肿瘤免疫治疗疗效，希望在哪儿？

　　免疫治疗药物在中国上市以来，惠及了越来越多的中国患者。免疫治疗将晚期肺癌患者的5年生存期从5%提高到16%左右，这些令人振奋的进展，使得肿瘤治疗迎来了新时代。

　　目前，免疫治疗主要包括免疫细胞治疗和药物治疗两类，前者通过体外培养免疫细胞后回输到肿瘤患者体内，用这些具有抗肿瘤细胞活性的免疫细胞去杀伤或杀灭肿瘤细胞，以达到抗肿瘤的目的，比如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。后者为一类免疫制剂，如干扰素、白介素、PD-1抑制剂等，通过刺激人体自身免疫系统来抵抗肿瘤。多种免疫疗法在抗肿瘤治疗领域发挥着重要作用，在攻克终末期难治性恶性肿瘤上不断进行着新的尝试与运用。

　　然而，肿瘤发生发展的原理非常复杂，现在仍然没能完全研究清楚。肿瘤细胞在人体内，生存在特定的微环境中，微环境由其他的细胞，还有各种无机和有机的成分组成。肿瘤微环境为肿瘤细胞的生长、转移等提供了庇护，如果我们人体的免疫细胞都无法突破微环境，接触肿瘤细胞，就更别谈杀伤肿瘤了。所以，如果能够打破，甚至部分打破肿瘤微环境对肿瘤细胞的保护，那么肿瘤治疗效果就有可能提升。这也是科学家们和临床医生们都在探索的，将能够改变肿瘤微环境的抗血管生成治疗，与免疫治疗相结合的治疗策略。

　　抗血管生成治疗可以解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸润，协同免疫治疗，也可以通过血管正常化，改善肿瘤血供和含氧量，增加治疗有效性。另外，也可以抑制肿瘤内部和肿瘤周围的毛细血管生长，使肿瘤细胞进入休眠状态，并诱导其凋亡。有研究发现[1]，某些靶向VEGF及其受体的抗肿瘤血管生成药物也能够刺激肿瘤免疫，参与肿瘤微环境的免疫抑制，促使肿瘤细胞逃避免疫监视。所以靶向VEGF及其受体，可以起到刺激免疫反应、增加免疫治疗效果的作用。

　　目前，抗血管生成治疗联合免疫治疗的多个临床试验正在展开。其中，值得一提的是，我国自主研发的1.1类新药，能够通过多靶点抑制肿瘤血管生成的安罗替尼(Anlotinib)，在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中，正在积极地与免疫疗法进行联合尝试，希望能给患者带来新的治疗选择。

　　2017年，安罗替尼联合信迪利单抗（PD-1抑制剂），治疗晚期NSCLC的临床研究就已经开始了。去年公布了该研究的初步结果：纳入22例驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，采用安罗替尼联合信迪利单抗进行一线治疗，相对缓解率（ORR）达到77.3%，疾病控制率（DCR）100%，PFS在6个月以上的患者比例高达92%（长期用药过程中只有1例出组）[2]，接近靶向治疗一线治疗的疗效。此外，大部分患者在治疗过程中的耐受性良好。后续结果有待研究的进一步开展，让我们拭目以待。

　　当然，在抗血管生成药物联合免疫治疗方法中，需要我们谨慎对待的一个关键问题是安全性。两种治疗药物的联合使用，各自的不良反应都有可能出现，因此安全性的评估及监测也十分重要。还是以安罗替尼联合信迪利单抗的研究为例：所有接受治疗患者的耐受性良好，未观察到意料之外的毒性；≥3级治疗相关不良事件发生率为27.3%（6/22），且多数可逆可控[3]。

　　面对当前尚未清晰阐明肿瘤生长机制的现状，抗血管生成药物联合免疫治疗仍存在很多挑战。如何利用我们已有的科学研究结果来最大化地帮助患者选择最合适的治疗，同时保障生存质量，是所有人的期盼，但是我们期待并坚信未来会有更多可行、可靠的治疗方案应用于临床。

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