氯法拉滨替代白血病患儿常用药可降低心脏毒性和继发肿瘤风险

　　近年儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）的5年无病生存率达80%以上，然而复发或对一线化疗耐药的ALL患儿的预后仍然很差。并且常用药物蒽环类暴露引起的晚期心脏毒性也是一个重要问题。氯法拉滨(Clofarabine)是第二代嘌呤核苷类似物,美国Bioenvision公司开发，Genzyme公司生产，2004年12月FDA快速审评通道批准本品上市,用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病。近日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线发表了一项AML08III期临床试验，结果表明应用氯法拉滨替代柔红霉素和依托泊苷能改善患儿的临床预后，同时能降低心脏毒性和继发性肿瘤的风险。

　　研究详情

　　研究于2008~2017年间从8个临床中心共纳入285例患者，其中262例被随机分配接受氯法拉滨和阿糖胞苷（Clo+AraC，n=129）或高剂量阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷（HD-ADE，n=133），作为第一诱导疗程。第二诱导疗程包括低剂量ADE单用，或与索拉非尼或伏立诺他联用。此外，巩固治疗包括额外的2~3疗程化疗或造血细胞移植。

　　研究根据初始缓解诱导第22天的遗传学异常和微小残留病灶（MRD）水平确定最终风险分类。主要终点为第22天MRD水平。

　　结果显示，285例患者中有263例（92.3％）治疗2个疗程后出现完全缓解。诱导失败病例包括4例早期死亡和15例耐药。

　　接受Clo+AraC治疗且可评估的121例患者中有57例（47％）的第22天MRD水平呈阳性，而HD-ADE组第22天MRD水平呈阳性的患者比例明显较低（42/121例，35％，OR1.86，P=0.04）。

　　尽管如此，但Clo+AraC组和HD-ADE组的3年无事件生存率（52.9％vs52.4％，P=0.94）和总生存率（74.8％vs64.6％，P=0.1）均没有显著差异。

　　研究结果表明，在缓解诱导期间使用氯法拉滨和阿糖胞苷联合方案可减少AML患儿对蒽环类药物和依托泊苷的需求，并可降低心脏毒性和治疗相关肿瘤的发生率。

　　氯法拉滨的作用机理

　　氯法拉滨是细胞毒素类抗肿瘤药，在细胞内经过磷酸化作用后，通过抑制核糖核苷酸还原酶和DNA聚合酶，抑制DNA的合成，此外还通过线粒体中细胞色素C及其他凋亡因子的释放诱导细胞凋亡。

　　氯法拉滨于2004年12月通过FDA快速审批，2005年1月在美国上市，其能被脱氧胞苷激酶磷酸化，在人类白血病细胞中消除缓慢，具有很好的细胞毒性作用，且神经毒性低。

　　综上所述,氯法拉滨是复发/难治性ALL患儿的一种有效、耐受良好的新治疗选择。未来关于氯法拉滨的临床研究将会集中联合其他化疗药物,进一步提高缓解率,减少化疗副作用,改善复发/难治性急性白血病患儿的预后。

　　参考文献：

　　1.Rubnitz,J.E,Lacayo,N.J,etal.ClofarabineCanReplaceAnthracyclinesandEtoposideinRemissionInductionTherapyforChildhoodAcuteMyeloidLeukemia:TheAML08Multicenter,RandomizedPhaseIIITrial[J/OL].JournalofClinicalOncology.19.00327.doi:10.1200/jco.19.00327；

　　2.NazhaA,Garcia-ManeroG,KantarjianHM,etal.Clofarabinepluslow-dosecytarabineforthetreatmentofpatientswithhigher-riskmyelodysplasticsyndrome(MDS)whohavebeenrelapsingafter,orarerefractoryto,hypomethylatoragenttherapy[J].Blood,2013,122:abstract1525.

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