精准时代下，以化疗为基石，探索乳腺癌治疗的新角度、新策略 | 2019 SIBCS

　　在精准治疗时代，乳腺癌化疗如何寻求更多新的突破？

　　2019年10月17日至19日，第十四届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）在上海世博中心隆重召开。本次大会聚集了乳腺领域的众多顶级专家学者，共同探讨乳腺领域研究新进展，为广大医生传递临床最新前沿资讯。

　　随着时代快速发展，乳腺癌的治疗理念历经了数轮变革，从最早的经验医学，到当前的循证医学，以及正在引领趋势的精准医学。在治疗经历多轮变革的今天，如何制定乳腺癌化疗新策略也成为了热议话题。19日的专题会上，来自中山大学附属肿瘤医院的王树森教授分享了“乳腺癌化疗治疗策略新角度”这一主题。

　　现场照片

　　精准时代，难撼化疗基石

　　▍回顾历史，化疗的基石地位从未改变

　　自1942年Gilman、Goodman等人试用氮芥治疗淋巴肿瘤以来，化疗用于肿瘤治疗已经超过70年历史了。化疗起步虽晚于放疗，但化疗在乳腺癌治疗领域就如星星之火，迅速燎原，让乳腺癌患者的生存得到极大的改善。

　　在乳腺癌整个治疗历史中，治疗手段不断更迭。19世纪50年代以手术治疗为主，19世纪60年代化疗开始全面应用，70年代开启了内分泌治疗，2000年以后靶向药物不断涌现，乳腺癌逐步进入精准治疗时代。

　　众所周知，靶向治疗虽然有效，但靶向药物单用仍不现实，经典化疗药物蒽环类、紫杉类仍是非常重要的基础药物。根据ESO/ESMO晚期乳腺癌(ABC4)国际共识指南[1]，我们可以看出化疗依然是各亚型晚期乳腺癌治疗的基础治疗手段。因此，可以说化疗仍然是乳腺癌治疗的基石。

　　▍加加减减，辅助化疗的前进道路

　　随着辅助化疗方案的演变，患者的生存获益正逐步增加。NSABPB-15验证了AC×4与CMF×6等效；MA5研究使CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗的标准方案；以多西他赛为代表的紫杉类药物的出现进一步提高了乳腺癌辅助化疗的效果，丰富了乳腺癌辅助化疗的选择，如CALGB9344和PACS01证实了蒽环序贯多西他赛较单纯蒽环类能显著降低复发及死亡的风险；GEICAM9805证实TAC较FAC显著改善了高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存（DFS）及总生存(OS)率。因此蒽环类药物和紫杉类药物已经成为辅助治疗标准的一线选择。

　　剂量密集化疗方案一直是近年来乳腺癌辅助化疗的研究热点。NSABPB38研究[2]证实三周TAC方案（多西他赛+多柔比星＋环磷酰胺６疗程）与AC-P方案(密集方案AC４疗程后序贯密集方案紫杉醇４疗程）相比，DFS和OS未见显著差异。ECOG1199研究的10年随访结果显示，三周多西他赛方案与单周紫杉醇方案显著优于3周紫杉醇方案，二者的DFS和OS在数值上亦相当[3]。

　　王教授指出，一味地对化疗做加法并不总能提高疗效，比如说长春瑞滨、吉西他滨等加法研究并没有进一步提高乳腺癌辅助化疗的效果，对于特定人群有时化疗可以适当做做减法。总的来说，随着辅助化疗方案不断演进，相比无化疗，CMF方案使患者10年生存绝对改善提升了4.2%；相较于蒽环方案，紫杉方案使患者10年生存绝对改善提升了5.1%。

　　▍精准医疗时代，乳腺癌的“精准”化疗

　　随着对乳腺癌研究的不断深入，乳腺癌已不再是一种单一的疾病。2007年StGallen会议共识根据腋窝淋巴结、激素受体、肿瘤大小、病理组织学分级、患者年龄、HER2状态和肿瘤周边是否具有浸润等因素把乳腺癌患者分为低危、中危和高危三个等级。

　　之后，随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现，大量临床研究表明，通路中的特定基因的扩增/突变/表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。因此，临床上检测这些通路中特定基因，筛选出获益病人，可提高癌症治疗有效率。针对HR+、HER2-、淋巴结阴性或1-3个淋巴结阳性患者使用21基因或70基因评分已作为一类推荐写入指南。

　　21基因检测代表着向乳腺癌个体化治疗时代迈出的重要一步。将分子诊断测试整合到临床决策中，临床医生将能够更明智、更恰当的选择治疗方案。例如TAILORx的研究结果显示，HR+、HER2-、腋窝淋巴结阴性，且RS（复发评分）11-25分的早期乳腺癌患者，单用内分泌治疗非劣效于内分泌+化疗。对于年龄50岁或以下，RS评分16~25分的患者，则可以取得化疗获益[4]。

　　▍联合出新招，化疗如何联合靶向、免疫、内分泌治疗？

　　乳腺癌的治疗已进入个体化、多学科综合治疗时代，各种联合治疗手段也是层出不穷。体外研究显示[5]，在多种HER2过表达的乳腺癌细胞系中，曲妥珠单抗和多西他赛、卡铂、4-羟基环磷酰胺以及长春瑞滨联用具有协同作用，而和表柔比星、多柔比星、紫杉醇仅有相加作用。

　　后来，双靶向药物与化疗药物联合进一步为未来抗HER2临床治疗指明了方向，HER2+乳腺癌步入双靶治疗时代。总的来说，以多西他赛为代表的紫杉类药物联合靶向治疗在多项临床研究中展现出了显著的生存获益，奠定了双靶联合化疗新的晚期标准一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗中的重要地位。CBCS及NCCN指南均推荐抗HER2靶向药物和化疗，特别是紫杉类药物联合使用。

　　再来看看近两年“风起云涌”的免疫治疗，化疗在其中可以起到什么作用。免疫+化疗的潜在机制提示我们，化疗可以将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，从而提高肿瘤对免疫治疗的敏感性。

　　2019年MarraA等人[6]发表的研究指出，紫杉类药物已被证明可选择性地降低调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)，从而部分地降低肿瘤微环境中的免疫抑制。这种免疫调节作用在多西他赛和紫杉醇中尤为明显，也就是说这两类化疗药物可以较好的促进免疫调节。

　　目前，化疗和内分泌治疗是否可以联合还没有强烈的证据支持。1985年，HugV等人[5]最早提出化疗和内分泌治疗没有协同作用，并提出相关可能机制的研究。临床实践中应用强化疗的同时，再应用内分泌治疗可能会降低强化疗的疗效，而假如应用相对较轻的化疗，比如节拍化疗，是否会改善这一现象呢？

　　2000年，DouglasHanahan依据动物试验的结果首次提出了“节拍化疗”的理念。节拍化疗与传统化疗的作用机制截然不同，即持续、短间歇、低剂量的用药模式，作用于肿瘤细胞间质，影响肿瘤细胞血管生成，刺激机体的免疫系统从而发挥抗肿瘤作用。王教授表示，未来在乳腺癌治疗领域，开发新的细胞毒药物以及探索新的化疗模式如节拍化疗是将来的重要发展方向。

　　小结

　　自2011年开始，乳腺癌治疗进入分类治疗时代。随着分类治疗理念的不断深入，乳腺癌治疗开始做“加减法”。但无论如何做“减法”，我们都应清楚认识化疗仍处于乳腺癌治疗的基石地位，减法不是摒弃，化疗在乳腺癌治疗中仍不可或缺。同时，我们也应多方位探索化疗联合靶向、联合免疫的可行性，以及探索化疗新的治疗模式如节拍化疗，为乳腺癌治疗提供更多新思路。

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