Science子刊：阻断EGFR改善抗PD-1药物对EGFR突变肺腺癌的疗效

　　肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。大约80%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC中已经报道了几种致癌驱动基因的改变，包括表皮生长因子受体(EGFR)编码基因和间变性淋巴瘤激酶(ALK)编码基因。

　　人们已成功地开发出针对这些驱动基因改变的分子靶向疗法，从而改善了患者的预后。在包括日本在内的东亚地区，在50%的肺腺癌中发现了EGFR激活突变。尽管发生EGFR突变的患者最初会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生反应，但是这些患者通常随后会对这种治疗产生耐药性。因此，人们迫切需要有效的治疗策略。

　　最近，免疫检查点阻断策略，包括PD-1单抗和PD-L1单抗，已在NSCLC中显示出令人印象深刻的抗肿瘤作用，从而开辟了一个NSCLC治疗的新时代。但是，它的疗效小于50%，因此还需开发提高疗效的方法。

　　抗PD-1单抗药物抵抗携带致癌性驱动基因突变的癌症(通常具有较低的肿瘤突变负担)的临床疗效因人而异，这提示着每种驱动突变对免疫反应作出不同的贡献。

　　在一项新的研究中，来自日本国家癌症中心和名古屋大学等研究机构的研究人员研究了EGFR突变肺腺癌的肿瘤微环境(TME)中的免疫表型，其中对EGFR突变肺腺癌(EGFR-mutated lung adenocarcinoma, 即发生EGFR突变的肺腺癌)而言，抗PD-1单抗药物治疗在很大程度上是无效的。相关研究结果发表在2020年1月31日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non–small cell lung cancer”。

　　然而，EGFR突变肺腺癌具有未发炎的免疫抑制性肿瘤微环境，而通常存在于发炎的肿瘤微环境中的CD4+效应调节T细胞(CD4+ effector regulatory T cell)在那里显示出较高的浸润。 EGFR信号激活JNK(cJun N-terminal kinase, cJun N末端激酶)/cJUN并降低干扰素调节因子-1(IRF1)：前者增加CCL22，从而招募CD4+调节性T细胞;后者下降CXCL10和CCL5，从而诱导CD8+T细胞浸润。

　　在EGFR突变肺腺癌的小鼠模型中，作为一种临床上可用的EGFR抑制剂，厄洛替尼(erlotinib)可减少肿瘤微环境中的CD4+效应调节T细胞浸润，而且厄洛替尼与抗PD-1单抗药物的组合使用要比这两种药物中任何一种的单独治疗显示出更优的抗肿瘤作用。这些研究结果表明EGFR抑制剂当与抗PD-1单抗药物组合使用时可能能够提高免疫疗法在肺腺癌中的疗效。

　　鉴于临床上已经使用了抗PD-1单抗药物和厄洛替尼，这项临床前概念验证研究应当可作为探究厄洛替尼是否可增强EGFR突变肺腺癌对抗PD-1单抗药物的反应性的临床研究的基础。(生物谷 Bioon.com)

　　参考资料：

　　Eri Sugiyama et al. Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non–small cell lung cancer. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aav3937.

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