Nature：揭示p53缺乏促进头颈癌招募神经元促进癌症生长和进展机制

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道，缺乏一种重要的肿瘤抑制基因允许头颈癌发送信号到附近的神经，改变它们的功能并招募它们到肿瘤中，在那里，它们促进癌症生长和进展。通过破解启动神经元侵袭肿瘤(一种已知的患者预后不良的标志物)的机制，他们发现了可能阻止这一过程的途径，包括使用通常用于治疗血压和心律不齐的药物。相关研究结果于2020年2月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer”。

　　论文共同第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心头颈外科副教授Moran Amit博士说，“大量研究表明，肿瘤中有很多神经的患者的病情越来越差，复发率更高，生存期更短。在外科切除的肿瘤中发现的神经末梢不容易被表征或追踪到它们的来源，因此这是一个被忽视的领域，一个被忽视的癌症特征。”

　　论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心头颈外科主任Jeffrey Myers博士说，“当外科医生切除头颈癌并发现高度的神经侵袭时，有时进行术后放疗是有效的。但是我们真地还不了解肿瘤是生长在神经中还是神经生长在肿瘤中，以及什么信号推动了这些相互作用。”

　　论文共同通讯作者、德克萨斯大学实验治疗学教授、非编码RNA专家George Calin补充道，这篇论文“首次构建出神经元参与肿瘤产生的机制，这是癌症的一种新特征。”

　　这些研究人员发现侵入肿瘤的神经元是参与应激反应的肾上腺能神经元。这些神经元的神经递质---肾上腺素和去甲肾上腺素---对称为α和β受体阻滞剂的药物敏感。长期以来，这些阻滞剂一直用于治疗高血压和心律不齐。

　　在这项新的研究中，用肾上腺素受体阻滞剂(adrenergic blocker)卡维地洛(carvedilol)治疗的口腔癌小鼠的肿瘤生长和癌细胞增殖明显降低。Myers说，他们正在努力开发肾上腺素受体阻滞剂的临床试验，很可能与其他药物联合使用。

　　Amit说，“我们曾经以为神经元只是随机扩散到肿瘤中，这是完全错误的。”

　　p53缺乏使得一种microRNA开关重编程神经元

　　p53基因受损是头颈癌的一种主要特征。p53是一种肿瘤抑制基因，也是一种控制许多其他基因表达的主转录基因。它在许多癌症中发生突变。

　　头颈部肿瘤包括源于除眼、脑、耳、甲状腺和食道外头颈部任何组织或器官的肿瘤，应包括颈部肿瘤、耳鼻喉科肿瘤以及口腔颌面部肿瘤三大部分。颈部肿瘤在综合性医院属于普通外科，比较常见的就是甲状腺肿瘤;耳鼻喉科肿瘤常见的有喉癌、副鼻窦癌等;口腔颌面部肿瘤常见的为各种口腔癌，如舌癌、牙龈癌、颊癌等。因此，头颈部所发生的肿瘤，其原发部位和病理类型之多，居全身肿瘤之首。超过90%的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌。

　　这些研究人员在缺乏p53的口腔鳞状细胞癌(OCSCC)小鼠模型和人类OCSCC移植瘤模型中发现较高密度的神经元，此外在接触缺乏p53的OCSCC的神经簇中观察到增加的神经元生长。

　　这些研究人员还发现，口腔癌通过释放装有microRNA(miRNA)的外泌体---携带各种分子的球状膜结构---与神经进行沟通，并与它们连接在一起。外泌体装载的miRNA 根据肿瘤的p53状态而有所不同。

　　Amit说，“当你拥有完整的p53时，你就会拥有特定类型的可使神经元保持静止状态的miRNA。一旦你丢失了p53，外泌体中的miRNA就会发生变化，然后你就会得到诱导神经生长的阳性信号。”

　　这些研究人员鉴定出延伸到肿瘤中的肾上腺能神经，并猜测它们是先前存在的神经的延伸物。然而，当他们在小鼠体内诱肿瘤产生之前切断肾上腺能神经时，肾上腺能神经仍出现在肿瘤中并且这些肿瘤仍在生长。

　　随后的实验表明，来自缺乏p53的肿瘤的外泌体中的miRNA与现有的感觉神经(一种不同的神经类型)相连接在一起，并且实际上将它们转变为肾上腺素能神经类型。然后，这些新的肾上腺能神经侵入肿瘤。为了证实这一发现，他们在小鼠体内诱导缺乏p53的肿瘤产生之前切断了感觉神经。肿瘤释放出来的外泌体失去了作用靶标---感觉神经，它们就缩小了。

　　肾上腺能神经密度对患者的影响

　　为了验证他们的发现对OCSCC患者的影响，这些人员分析了在德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受治疗的70例患者的肿瘤中存在的肾上腺能神经。这些肿瘤中的肾上腺能神经密度与较低的无复发生存期和总体生存期有关。

　　在调整年龄、性别、癌症分期、手术切缘状态、整体神经侵袭和治疗类型等其他变量后，多变量分析显示肾上腺神经密度仍具有统计学意义。他们认为神经密度测量是否可以作为口腔癌侵袭性的预测指标值得探索。Myers、Calin、Amit及其同事们相信，这篇论文为癌症研究人员开辟了一个新领域。

　　Amit说，“神经元控制着我们在日常生活中所做的一切。它们控制着我们的自主性和非自主性身体机能，因此它们很明显地参与了癌症产生。”(生物谷 Bioon.com)

　　参考资料：

　　1.Moran Amit et al. Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-1996-3.

　　2.Absent p53, oral cancers recruit and reprogram nerves to fuel tumor growth

　　https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html

　　3.Loss of p53 protein strikes a nerve to aid tumour growth

　　https://www.nature.com/articles/d41586-020-00328-6

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