靶向TGF-β的CAR-T细胞疗法有潜力治疗实体瘤

　　美国加州大学洛杉矶分校副教授、琼森综合癌症中心成员Yvonne Chen对诸如T细胞之类的免疫细胞进行基因改造使得它们攻击最会躲避的敌人：癌症。新的癌症免疫疗法产生的免疫细胞可以有效杀死血液癌症，但是却很难杀死实体瘤。她正在设计让免疫细胞“打败”实体瘤的方法。她于2020年2月18日在美国加州圣地亚哥市举办的第64届生物物理学会年会上介绍她的研究。

　　实体瘤被TGF-β包围着，从而抑制肿瘤环境中T细胞的活性。然而，T细胞经基因改造后可抵抗这种抑制，而且经激活后可抵抗肿瘤。图片来自ZeNan Chang。

　　T细胞是一种白细胞，巡逻并攻击我们体内的入侵者，但它们也需要避免攻击我们自己的细胞，这是癌症能够逃避免疫系统监视的一种方式。实体瘤是在体内形成肿瘤块的癌症，占癌症病例的90%，甚至可以让免疫细胞失活。这些肿瘤可以被一种称为转化生长因子β(TGF-β)的蛋白包围。蛋白TGF-β可以抑制肿瘤环境中T细胞的活性。Chen发现了一种帮助T细胞克服TGF-β抑制来抵抗肿瘤细胞的方法。

　　T细胞经基因改造后表达称为嵌合抗原受体(CAR)的受体，这种受体旨在识别肿瘤相关蛋白，即肿瘤抗原。一旦遇到呈递靶抗原的细胞后，CAR-T细胞可以结合靶细胞并杀死它。鉴于CD19是B细胞上发现的一种抗原，经过基因改造后可表达靶向结合CD19的CAR的T细胞(CD19 CAR-T)已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。

　　尽管CD19 CAR-T细胞疗法已显示出令人鼓舞的临床结果，但是有时在整个治疗过程中，会出现没有CD19的癌细胞群体。Chen说，“临床试验表明，接受CD19 CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者中有50%会在6个月内复发，其中许多病例涉及不再表达CD19的肿瘤细胞。”为了避免这种情况，Chen设计了靶向CD19和CD20的T细胞，以降低任何癌细胞逃避治疗的可能性。这种双特异性CAR-T细胞疗法目前正在加州大学洛杉矶分校开展的I期临床试验中进行测试。

　　除了血液癌症以外，实体瘤一直是Chen实验室正在进行的许多研究工作的重点。 Chen说，“免疫疗法对血液肿瘤效果很好，但对实体瘤效果不佳，部分原因是TGF-β诱导的免疫抑制。”她采用经过基因改造后靶向TGF-β的CAR的新方法是针对实体瘤的良好开端。 “TGF-βCAR已显示出安全有效地增强T细胞疗法抗肿瘤功效的潜力。”

　　Chen和他的同事们构建出能够通过增强防御能力来对TGF-β做出反应的CAR。Chen说，“表达TGF-β反应性CAR的T细胞不是在TGF-β的作用下受到抑制，而是会做好准备在暴露于高浓度的TGF-β时遇见并攻击肿瘤细胞。” Chen及其同事们正在开发还靶向另一种肿瘤特异性标志物的TGF-βCAR-T细胞，以便开发可以有效对抗免疫抑制性实体瘤的下一代T细胞疗法。

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