蝎子毒液成就CAR-T疗法!有效清除脑肿瘤 首个人体试验已获批

　　3月4日，来自美国希望之城的科学家们在Science Translational Medicine杂志上以封面论文的形式报道了一项抗癌新成果。他们首次开发了一种利用氯毒素(chlorotoxin , CLTX)引导T细胞靶向脑肿瘤细胞的新型CAR-T疗法[1]。

　　封面论文 | 毒液的好处：两个独立的研究小组调查了基于来自于蝎子毒液的肽的疗法。其中一项研究揭示，在类风湿关节炎大鼠模型中，系统递送类固醇-毒素肽偶联物能够缓解关节炎症[2];另一篇论文揭示，在胶质母细胞瘤小鼠模型中，基于氯毒素肽的新型CAR-T细胞可使肿瘤消退，改善生存[1]。(来源：Science Translational Medicine)

　　传统的CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)，接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。目前，CAR-T疗法已被证明在治疗血癌方面临床疗效显著，但治疗实体瘤仍面临诸多挑战，如肿瘤特异性实体瘤靶点数量有限、CAR-T细胞无法有效浸润到实体瘤中等。

　　来源于蝎子毒液的氯毒素(CLTX)先前曾被证明能与胶质母细胞瘤细胞结合，已被用作显像剂指导胶质母细胞瘤切除手术，以及携带放射性同位素和其它疗法到胶质母细胞瘤肿瘤中。

　　在这项新研究中，希望之城的Christine Brown教授及其同事设计了一款基于氯毒素(CLTX)的CAR，希望能够克服其它靶向胶质母细胞瘤的CARs的局限性，如无法解决肿瘤异质性和抗原逃逸。

　　CLTX可与原发胶质母细胞瘤细胞以及培养的肿瘤广泛结合(来源：Science Translational Medicine)

　　研究结果显示，CLTX能够与很大比例的患者肿瘤结合，且可结合肿瘤中很大比例的细胞，包括被认为是肿瘤复发“种子”的胶质母细胞瘤干细胞样细胞。

　　CLTX-CAR T细胞的效应活性(来源：Science Translational Medicine)

　　利用CLTX作为靶向域(识别域)的CAR-T细胞(CLTX-CAR T细胞)介导了强有效的抗胶质母细胞瘤活性，可识别和杀伤广泛的胶质母细胞瘤细胞群。CLTX-CAR T细胞治疗可导致原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中肿瘤消退。

　　CLTX-CAR T细胞的体内抗肿瘤活性(来源：Science Translational Medicine)

　　安全性方面，研究人员未观察到CLTX-CAR T细胞杀伤正常细胞的脱靶效应。

　　评估CLTX-CART细胞的脱靶效应(来源：Science Translational Medicine)

　　“就像蝎子利用其毒液中的毒素成分来靶向并杀死它的‘猎物’一样，我们用氯毒素来指引T细胞靶向肿瘤细胞。CLTX-CAR T细胞的一个额外优势是，它们是可移动的，可积极监视大脑，寻找合适的目标。需要明确的是，实际上，我们并不是注射了一种毒素来抗癌，而是在CAR设计中利用了CLTX的结合特性。我们的想法是，开发出一种能够靶向更多种胶质母细胞瘤肿瘤细胞的CAR，而不是仅仅能靶向表达特定抗原的胶质母细胞瘤肿瘤细胞的CAR。在最初治疗时杀死的肿瘤细胞比例越高，延缓或停止胶质母细胞瘤生长和复发的可能性就越大。“参与该研究的Michael Barish教授解释道。

　　总结来说，该研究显示，CLTX-CAR T细胞可在细胞实验和动物模型中高效选择性杀伤人类胶质母细胞瘤细胞。科学家们认为，他们开辟了一种肽毒素在CAR设计中的应用，扩大了肿瘤选择性CAR T细胞的种类，为利用CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤提供了新的思路。

　　来源：clinicaltrials.gov

　　胶质母细胞瘤是一种最常见的脑肿瘤，也是人类最致命的癌症之一，很难治疗，因为肿瘤扩散到整个大脑。最近，美国FDA已批准利用CLTX-CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤患者的首个人类临床试验(NCT04214392)。研究人员正在筛选潜在患者。他们希望能够为这类难治性癌症带来有效的新疗法。

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