双肿瘤免疫疗法Opdivo+Yervoy收获第4个适应症

　　2020年03月11日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗肝细胞癌二线新适应症，双肿瘤免疫疗法可使肝细胞癌患者CR 8%, PR24%，至此，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗覆盖4种癌症，分别是黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌，非小细胞肺癌一线适应症仍在上市审评阶段。

　　2020年03月06日，CTLA-4单抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一线疗法中一项关键临床试验DANUBE (NCT02516241) 中未达到临床试验终点，其中度伐利尤单抗 联合 tremelimumab vs. 标准疗法未显著改善患者总体生存期 (不考虑PD-L1水平)。目前，度伐利尤单抗联合 tremelimumab在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败。

　　PD-(L)1+ CTLA4 重要3期临床试验

　　截至目前，全球仅有百时美施贵宝CTLA4单克隆抗体Yervoy (ipilimumab) 获批上市，适应症覆盖黑色素瘤 (晚期、术后辅助)，肾细胞癌 (一线)，(MSI-H/dMMR)结直肠癌，肝细胞癌二线。除非小细胞肺癌外，CTLA4单克隆抗体在其他适应症上的关键临床试验再无突破。

　　毫无疑问，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是目前成功的双免疫检查点抗体方案，值得注意的是：1. 伊匹木单抗是目前唯一一个获批上市的CTLA4单抗;2. 阿斯利康tremelimumab则在多个关键临床试验中失败。

　　本文关注双免疫检查点抗体方案，关注伊匹木单抗和tremelimumab的差异。

　　一.PD-(L)1+CTLA4：肿瘤联合免疫疗法的协同

　　CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition

　　CTLA-4表达于Treg细胞，可与CD28竞争结合B7，抑制T细胞激活和扩增。双双阻断CTLA-4 和 PD-(L)1通路，解除免疫抑制，因此，CTLA-4 单抗和 PD-(L)1单抗联用具有协同作用(文献doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。无论单克隆抗体联用或靶向两个靶点双特异性抗体，双肿瘤免疫疗法的联用备受关注，这其中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗，度伐利尤单抗 联合 tremelimumab是最受关注的两个治疗方案。

　　二.强ADCC 强Treg细胞清除可能是伊匹木单抗成功的关键

　　CTLA4单克隆抗体，Treg细胞清除能力强弱是否是伊匹木单抗和Tremelimumab的差异关键?从分子基础看：

　　伊匹木单抗和Tremelimumab具有不同isotope，前者为IgG1kappa，后者为IgG2kappa。

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