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双肿瘤免疫疗法Opdivo+Yervoy收获第4个适应症

发表时间:2020-03-12 21:08:00

  

  2020年03月11日,FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗肝细胞癌二线新适应症,双肿瘤免疫疗法可使肝细胞癌患者CR 8%, PR24%,至此,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗覆盖4种癌症,分别是黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌,非小细胞肺癌一线适应症仍在上市审评阶段。

  2020年03月06日,CTLA-4单抗tremelimumab在晚期尿路上皮癌一线疗法中一项关键临床试验DANUBE (NCT02516241) 中未达到临床试验终点,其中度伐利尤单抗 联合 tremelimumab vs. 标准疗法未显著改善患者总体生存期 (不考虑PD-L1水平)。目前,度伐利尤单抗联合 tremelimumab在黑色素瘤一线、非小细胞肺癌一线、头颈部鳞状细胞癌二线、尿路上皮癌一线4个适应症的关键临床试验均先后失败。

  PD-(L)1+ CTLA4 重要3期临床试验

  截至目前,全球仅有百时美施贵宝CTLA4单克隆抗体Yervoy (ipilimumab) 获批上市,适应症覆盖黑色素瘤 (晚期、术后辅助),肾细胞癌 (一线),(MSI-H/dMMR)结直肠癌,肝细胞癌二线。除非小细胞肺癌外,CTLA4单克隆抗体在其他适应症上的关键临床试验再无突破。

  毫无疑问,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是目前成功的双免疫检查点抗体方案,值得注意的是:1. 伊匹木单抗是目前唯一一个获批上市的CTLA4单抗;2. 阿斯利康tremelimumab则在多个关键临床试验中失败。

  本文关注双免疫检查点抗体方案,关注伊匹木单抗和tremelimumab的差异。

  一.PD-(L)1+CTLA4:肿瘤联合免疫疗法的协同

  CTLA-4 and PD-1 Pathways Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition

  CTLA-4表达于Treg细胞,可与CD28竞争结合B7,抑制T细胞激活和扩增。双双阻断CTLA-4 和 PD-(L)1通路,解除免疫抑制,因此,CTLA-4 单抗和 PD-(L)1单抗联用具有协同作用(文献doi:10.1016/j.immuni.2019.11.003)。无论单克隆抗体联用或靶向两个靶点双特异性抗体,双肿瘤免疫疗法的联用备受关注,这其中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗,度伐利尤单抗 联合 tremelimumab是最受关注的两个治疗方案。

  二.强ADCC 强Treg细胞清除可能是伊匹木单抗成功的关键

  CTLA4单克隆抗体,Treg细胞清除能力强弱是否是伊匹木单抗和Tremelimumab的差异关键?从分子基础看:

  伊匹木单抗和Tremelimumab具有不同isotope,前者为IgG1kappa,后者为IgG2kappa。

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