卵巢癌多次复发无药可用，基因检测发现KRAS突变，曲美替尼成功治疗，卵巢癌患者也可精准靶向！

　　目前卵巢癌患者的治疗仍以化疗为主，精准靶向的应用在卵巢癌中的发展有限。本文为大家展示一例复发性卵巢癌患者通过基因检测发现KRAS突变，使用相应靶向药曲美替尼获得临床疗效的临床案例。为卵巢癌患者朋友们的治疗带来些许临床启发。

　　KRAS突变在很多人体肿瘤中常见，包括肺癌、胰腺癌、大肠癌、黑色素瘤和髓性白血病。在卵巢癌患者中，低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的MAPK通路激活十分常见，作为MAPK通路的一环，MEK1和MEK2激酶在肿瘤发生、细胞增殖和凋亡中起着重要作用，是重要的药物靶点。曲美替尼作为MEK抑制剂的应用，不仅有个案报道，也见于随机临床试验，结果显示可以显著提高低级别浆液性卵巢癌的临床结局。

　　案例简介

　　2019/10/24

　　1.初诊，手术+术后辅助化疗+贝伐单抗维持

　　患者是一名50岁的女性，在2016年诊断为高级别浆液性卵巢癌。患者一级亲属中有结直肠癌家族史。患者在2016.4突然出现盆腔的疼痛，CA125升高360U/ml。腹盆CT显示12厘米盆腔肿块;盆腔脂肪组织浸润，右侧膈腹膜、glissen包膜及网膜内可见多发结节，可疑腹腔转移。医生为患者进行了腹腔镜检查。并同时进行了减瘤手术：子宫根治术+双侧输卵管卵巢切除术+网膜切除术+直肠乙状结肠切除术+盲肠切除+右膈腹膜切除，盆腔及主动脉旁淋巴切除术。手术顺利，镜下无残留肿瘤。病理最终确诊为高级别浆液性卵巢癌，IIIC期。BRCA基因检测为野生型。

　　该患者进行了6个周期的卡铂联合紫杉醇辅助治疗，并且在第二周期时加入了贝伐珠单抗。随后进行了贝伐单抗单药治疗维持了22个周期。副作用方面患者出现了贝伐单抗常见的高血压不良反应，使用降压药后得到了很好的控制。CA125水平降低到了34.8U/mL。

　　2.复发+二次减瘤手术+术后辅助化疗+尼拉帕利维持治疗+再次复发+阿霉素，效果不佳，疾病多处转移

　　然而患者在无铂化疗13个月间歇期后，CT和PET发现右侧膈下出现腹膜转移。在2017年12月进行了第二次减瘤手术，术后进行了六周期的卡铂-吉西他滨辅助化疗，同时续接了尼拉帕利维持治疗共三个月。CT检查显示肿瘤在腹膜、淋巴结和肾上腺出现了新发转移。接下来使用了阿霉素治疗，两周期后因为疾病进展治疗暂停，Ca125升高至250U/ml，新的CT扫描证实出现肝转移和右侧胸壁转移增大。患者同时有胸痛和腹痛主诉。

　　3.反复复发耐药，基因检测发现KRAS突变，使用曲美替尼病灶明显缩小，维持8个月病情缓解！

　　化疗方案几乎用尽，患者一度陷入无药可用的困境。此时医生采用了患者第二次减瘤手术所取的组织进行了基因检测，结果显示KRAS和NF1突变。两者都被证明对MEK抑制剂有反应，如Binimetinb、考比替尼或者曲美替尼Trametinib。MEK是KRAS的下游分子，使用MEK抑制剂可以阻断KRAS突变引起的通路的持续活化。是上游突变下游阻断的治疗思路。因为Ca125不停升高，已经到了3165（U/ml），经过口头同意，患者于2019年2月开始口服曲美替尼2mg/d的治疗。在后续治疗中，患者的CA125水平持续下降，随后保持稳定。治疗3个月后CT评估显示部腹腔和腹膜后淋巴结均明显减小，疗效评价PR（部分缓解）。治疗6个月后CT评估显示疾病稳定。由于曲马替尼有皮肤、心血管和眼球不良反应，患者定期让专科医生会诊。治疗期间患者的疼痛感持续降低，生活质量明显提升。患者治疗过程中出现了2度皮肤毒性反应，采用甘油和地塞米松膏局部处理后明显缓解，并且在后续疗程中无复发。2019年10月患者因腹痛、肠梗阻再度入院，Ca125水平为1007U/ml。

　　曲美替尼治疗前，治疗3个月，治疗6个月靶病灶变化

　　讨论

　　KRAS突变在卵巢癌的患者发生率不低，可见于40%的低级别浆液性卵巢癌和<1%的高级别浆液性卵巢癌中。而部分高级别浆液性卵巢癌可能由低级别卵巢癌转化而来，因而也会有KRAS突变的基因背景，正如本例案例患者。

　　NF1是RAS通路的抑制性调控因素，NF1缺失的细胞有更多的MAPK激活，因此可能会导致RAS相关的细胞增殖。

　　本例案例为晚期反复复发无药可用的卵巢癌患者提供了治疗突破思路，患者朋友们也可以尝试相关基因的检测来获得精准治疗的机会，为病情谋得一线生机。

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