一周内PD1接连获批3个消化道肿瘤适应症！胃肝肠免疫时代爆发！

　　这次，PD1将冲锋号角转向消化道肿瘤！

　　在3月4日-11日短短一周时间内，PD1在国内外获得了三大适应症批准，包括肝癌和胃腺癌/胃食管腺癌，场面壮观：

　　3月4日，恒瑞PD1单抗卡瑞利珠单抗获得NMPA批准，在中国用于二线治疗晚期肝癌。

　　3月11日，PD1单抗O药+CTLA4抑制剂伊匹单抗获得FDA批准，用于索拉非尼经治的晚期肝癌。

　　3月11日，O药获得NMPA批准，用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期胃腺癌和胃食道连接部腺癌。

　　伴随着3项适应症获批，近期，PD1在消化道肿瘤也取得多项佳绩，不单是肺，食管肝胃肠癌的免疫治疗时代已经到来。

　　三大适应症，免疫大跃进

　　2019/10/24

　　跃进一：中国肝癌迎来首个免疫疗法，后线治疗中位OS达13.8个月！

　　卡瑞利珠单抗是恒瑞在研的PD1单抗，随着肝癌适应症的获批，国内肝癌患者也迎来了第一个免疫药物。这项获批是基于卡瑞利珠单抗的II期临床试验结果。

　　2月26日，卡瑞利珠单抗二线及以上治疗晚期肝癌的II期试验结果荣登《柳叶刀》杂志。该研究共纳入了来自国内13个家研究中心的220例之前接受过既往治疗的晚期肝癌患者，其中83%的患者为HBV感染的患者。217例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，其中109例患者每2周（Q2W）接受卡瑞利珠单抗（3mg/Kg）治疗，108例患者每3周（Q3W）接受卡瑞利珠单抗（3mg/Kg）治疗。中位随访时间为12.5个月。大部分患者既往接受过一线系统治疗（74%），其余接受过一线以上治疗。

　　卡瑞利珠单抗二线及以上治疗晚期肝癌患者，ORR（客观缓解率）为14.7%（n=32），其中2周治疗组ORR分别11.9%,3周治疗组的ORR为17.6%。

　　其中6个月的总生存率OS%为74·4％，12个月的总生存率OS%为55·9％。次要研究终点，中位总生存时间OS：卡瑞利珠单抗后线晚期肝癌OS为13.8个月，其中2周治疗组为14.2个月，3周治疗组OS为13.2个月。相对于进口PD1单抗K药/O药二线治疗肝癌患者的OS，卡瑞利珠单抗毫不逊色！

　　跃进二：肝癌有了全球首个双免疫疗法，O药+伊匹的ORR达33%！

　　O药（纳武利尤单抗）和伊匹单抗分别是百时美施贵宝研发的PD1单抗和CTLA4抑制剂，双免疫强强联合，目前已经获得FDA批准四个癌种的适应症（肾癌、黑色素瘤、肝癌及结直肠癌）。此次在肝癌获批，更是为肝癌带来第一个双免疫疗法，高效猛进。

　　在CheckMate-040试验的队列中，既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，经过至少28个月的随访，按RECIST1.1评估的ORR达到有33％，其中8％（4/49）有完全缓解（CR），24％（12/49）有部分缓解（PR）。缓解持续时间（DOR）为4.6至30.5+月，其中88％持续至少六个月，56％至少持续12个月，31％至少持续24个月。RECIST评估的ORR为35%(17/49；95%CI：22-50)，12%(6/49)的患者报告CR，22%(11/49)的患者报告PR。

　　A组、B组和C组三个不同剂量组的中位OS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月总生存（OS）率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者的中位OS最长，达到22.8个月；30个月OS率高达44%。

　　跃进三：国内胃癌迎来首个免疫疗法，O药后线治疗可延长生存

　　O药于3月11日在国内获批，用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌，这意味着国内胃癌/胃食管癌患者迎来第一种免疫药物。

　　该获批是基于ATTRACTION-2这项在日本、韩国和台湾地区进行的III期临床试验，共纳入493例至少两种化疗方案耐药或不耐受的不可切除经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）患者。结果显示，O药治疗组较安慰剂组中位OS显著延长（5.26vs4.14个月），12月总生存率分别为26.2%和10.9%。ORR为11%（安慰剂为0%）。经两年随访，两年生存率为安慰剂组的3倍多（10.6%vs3.2%），O药治疗组中出现了3例完全缓解（CR）患者。

　　免疫治疗在消化道肿瘤治疗中任重道远，近年也取得了不少突破，一起来看看。

　　PD1在消化道肿瘤的重点进展

　　2019/10/24

　　1.肝癌：三大高效组合

　　①PD1+仑伐替尼一线ORR高达79.2%！

　　O药/K药+仑伐替尼都有数据公布，疗效很不错。今年ASCOGI大会上公布了O药+仑伐的1b期研究，有效率飙到76.7%、。该研究纳入了晚期肝癌患者，、随机分为第一部分和第二部分。第一部分为剂量摸索，纳入的患者都是多线耐药；第二部分的患者既往都未接受过治疗，接受仑伐替尼剂量为（体重≥60kg:12mg/天;<60kg:8mg/天)+O药（240mg，2周一次）。

　　结果显示，总体人群ORR为76.7%，其中10%患者达到CR！DCR为96.7%。在第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，O药+仑伐一线的研究者评估ORR更是高达79.2%，独立委员评估的ORR分别为66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST1.1）。中位PFS为7.39个月，数据未成熟。

　　从本次的数据公布来看，O药+仑伐的数据要优于K药+仑伐的数据，一线治疗ORR为79.2%vs44.8%。我们期待进一步的大样本研究验证结果。

　　②IMbrave150：阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　150研究是探讨阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者III期临床研究，对照组为索拉菲尼组。研究以PFS和OS为主要研究终点。结果也是非常令人惊喜，达到了两组双阳结果。OS为NE：13.2月。PFS为6.8:4.3个月。为晚期肝癌一线提供了免疫联合抗血管的新方案，首次III期达到阳性结果，意义显著！

　　③阿帕替尼+卡瑞利珠单抗后线治疗肝癌，ORR50%

　　I期研究显示，该组合治疗18例晚期肝癌患者组的ORR为50.0%，DCR为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位OS尚未达到。

　　2.胃肠癌：联合策略提升疗效

　　①瑞格非尼+O药治疗MSS胃癌及结直肠癌

　　今年的ASCO-GI大会对Regonivo研究数据进行了更新，双药后线挽救治疗MSS“免疫不获益型”消化道肿瘤再次报出亮眼数据。结果显示，胃癌和结直肠癌的肿瘤反应率都很高，尤其是在既往接受过PD1/PDL1治疗过的患者仍然可以看到疗效。ORR分别为44%及36%。

　　结直肠癌患者的中位PFS为7.9个月，胃癌PFS为5.6个月。结直肠癌组的中位OS未达到，1年OS率为68%。胃癌组中位OS为12.3个月。

　　②O药+伊匹单抗一线治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌

　　ASCO-GI会上进行数据报道，双免疫一线治疗后成功让84%的患者都出现肿瘤缩小。随访时间两年左右，中位PFS及中位OS都未达到，疗效不错。

　　③PDL1单抗+FOLFOX+西妥昔单抗三联冲击一线，ORR高达81%！

　　今年ASCOGI上报道了在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，采用PD-L1抑制剂avelumab，西妥昔单抗（EGFR单抗）和化疗（FOLFOX）一线治疗晚期结直肠癌的II期研究。纳入初治患者，给药剂量为：

　　共有37例患者可评估疗效。ORR可以达到81%之高，其中有11%患者为完全缓解（CR）。DCR为92%。中位PFS为11.1个月，12个月的PFS率为40%。15%患者进行了二次切除。中位OS未达到。

　　④K药联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2胃癌，ORR达87%

　　2019ASCO报告了一项研究者发起的单中心II临床研究，筛选未经治疗的晚期HER2+胃癌患者（n=37）给予曲妥珠单抗8mg+K药200mg诱导治疗一周期后给予K药+曲妥珠单抗+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗。

　　研究结果发现，中位PFS达11.3个月，ORR达87%，循环肿瘤DNA分析显示HER2扩增人群中位PFS达14.8个月（对比无扩增人群7.9个月），可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标，亚组分析显示，PD-L1阳性和HER2阳性患者比起阴性患者更能获益。III期RCT研究KEYNOTE-811正在进行中。

　　⑤Margetuximab联合K药二线治疗胃癌，ORR为41.4%

　　Margetuximab是一款靶向HER2的单克隆抗体药物，入组的胃癌患者接受了margetuximab的II期推荐剂量15mg/kg联合帕博利珠单抗200mg的治疗，两种药物均为每3周给药一次。结果显示，Margetuximab联合K药二线治疗HER2+胃癌的ORR为41.4%，DCR为72.4%，中位PFS为5.5个月，中位OS未达到，耐受性可接受。margetuximab和免疫检查点抑制剂的联合治疗，有望为HER2阳性（IHC3+）胃癌患者提供一个不含化疗药物的治疗方案。

　　⑥国产PD1崛起，百家争鸣

　　拓益二线之后治疗晚期胃腺癌，整体人群ORR为12.1%，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。

　　拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。

　　卡瑞利珠单抗与化疗、阿帕替尼联合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治疗具有一定临床效果，在43例疗效可评估的患者中，其中28例达到部分缓解，19例为确认的部分缓解，14例达到疾病稳定，10例发生疾病进展。

　　信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示，20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。

　　君实的特瑞普利单抗单药后线治疗胃癌的ORR为12.1%，DCR为39.7%，中位DOR为9.4个月。

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