O药获批国内首个胃癌适应症, 一年内生存率翻倍, 中位生存期超2年！

　　2020年3月11日，中国国家药品监督管理局正式批准了纳武利尤单抗增加胃/胃食管连接部腺癌的适应症，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃/胃食管连接部腺癌患者。这也是中国大陆首个且目前唯一获批用于胃癌的免疫肿瘤药物。

　　自2014年7月成为全球首个获得监督机构批准的PD-1单抗药物，纳武利尤单抗已在全球超过65个国家及地区获批，涉及11个瘤种20项适应症。

　　2018年6月，纳武利尤单抗作为首个在中国大陆上市的免疫治疗PD-1单抗药物，获批用于非小细胞肺癌的治疗，实现了中国肿瘤免疫治疗从无到有的突破，开启了肿瘤免疫治疗的新篇章。

　　而后，纳武利尤单抗持续领跑。2019年10月，纳武利尤单抗获批用于头颈部鳞癌的治疗，成功中国大陆头颈癌首个获批的免疫治疗药物。

　　此次获批用于胃癌/胃食管连接部腺癌，是纳武利尤单抗在中国的第三个适应症。三个适应症，三个首次获批，纳武利尤单抗也成为国内获批治疗瘤种最多的免疫治疗药物。

　　这一刻已经等了很久，无论是国内几十万的胃癌患者们，还是站在临床一线的肿瘤科医生们，都迫切的需要一针“鸡血”，来振奋起对抗胃癌的精气神。

　　要知道，长期以来，对于胃癌的治疗都不尽如人意。相比起很多其它癌种，说起胃癌，医生和患者们更多的是感到无奈，这其中又特别是中国的胃癌患者。

　　中国是胃癌的高发大国，有多高发呢？全球胃癌患者有近一半都在中国[1,2]。然而，作为发病率仅次于肺癌的恶性肿瘤，胃癌的总体五年生存率却不足50%[1,3]。

　　造成这种状况的原因，一方面是因为中国胃癌在筛查和早诊方面的整体情况较薄弱，大多数发现时已是进展期；另一方面是因为胃癌具有高度的异质性，使得对于胃癌的的系统性治疗进展相对缓慢，治疗手段极其有限[1]。

　　早中期胃癌通过手术和辅助治疗可以取得不错的治疗效果；晚期胃癌的治疗仍以化疗为主，尽管将靶向药物用于胃癌各线治疗的研究从未间断，但结果都不太理想。一二线的化疗和靶向治疗都用完之后，三线更不可能再有合适的治疗药物，导致晚期胃癌复发率和转移率都很高，患者总体预后较差，中位生存期难以突破2年。

　　在这样死气沉沉的背景之下，O药的获批就显得弥足珍贵，它突破了中国胃癌治疗“后线缺药”的僵局，标志着晚期胃癌的治疗迈入免疫治疗新时代。

　　适应症的获批自然是基于相应的临床研究数据，此前的很长一段时间里，胃癌治疗都缺乏突破性的进展，直到纳武利尤单抗带着ATTRACTION-2研究[4]出现在人们的视野里。

　　一、纳武利尤单抗治疗1年生存率27.3%，缓解患者生存期超2年

　　每个癌种都有那么几个经典研究让人印象深刻，对于胃癌来说，ATTRACTION-2研究这一具有里程碑意义的开拓性免疫治疗研究就是其中之一。

　　近年来，免疫治疗在多个肿瘤领域，如非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤等都取得了飞速发展。然而，相比于在其他瘤种上已完成一线及新辅助冲击，免疫治疗关于胃癌的探讨起步较晚。

　　敲开胃癌免疫治疗大门的，正是ATTRACTION-2研究。2017年，ATTRACTION-2研究作为胃癌免疫治疗的“第一研究”，其研究结果发表在《Lancet》杂志上，这也是迄今唯一成功的胃癌免疫肿瘤治疗随机双盲对照临床试验。

　　在今年1月美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，更是公布了ATTRACTION-2研究随访3年生存数据，是迄今为止胃癌三线治疗的最长随访数据[5]。

　　作为一项在亚洲人群中开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，ATTRACTION-2研究旨在评估纳武利尤单抗用于接受过二线或以上治疗后进展的不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管连接部癌）的疗效及安全性。

　　研究纳入493例（日本226例、韩国220例和中国台湾47例）二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管连接部腺癌患者，2:1随机分组接受纳武利尤单抗（n=330）或安慰剂治疗（n=163），主要研究终点是中位总生存期。

　　结果显示：

　　纳武利尤单抗在早期即显示出生存获益。1年生存率较安慰剂组提升2倍，达到27.3%，安慰剂组仅为11.6%。最近出炉的3年生存率，纳武利尤单抗组依然高于安慰剂组，分别为5.6%vs1.9%。纳武利尤单抗组和安慰剂组分别有15例和3例患者存活时间超过3年，安慰剂组的3例患者中，2例在后续接受了纳武利尤单抗治疗。

　　并且，纳武利尤单抗的生存获益非常持久。纳武利尤单抗组有32位（9.7%）患者取得完全缓解或部分缓解，其中位总生存期进一步延长，达到惊人的26.7个月，超过2年大关，而对照组没有患者取得完全患者或部分缓解。即使是取得疾病稳定的患者，纳武利尤单抗组的中位总生存期在数值上长于安慰剂组（8.87个月vs7.62个月）。

　　在安全性方面，不良反应率低且可控。大多数患者的首次治疗相关不良反应发生在开始纳武利尤单抗治疗3个月内，在后续3年的随访过程中未再发现新的安全性事件。并且，出现某些治疗相关不良反应的患者中位总生存期更长，约为未出现不良反应患者的两倍（7.95个月vs3.81个月），3年生存率超过10%。

　　万事开头难，作为胃癌免疫治疗的开创性研究，没有这样的临床试验，我们永远等不到胃癌患者接受免疫治疗的那一天。一直以来，晚期胃癌的末线治疗始终缺乏有效的方案，纳武利尤单抗在胃癌三线临床试验中显示出的有效性和安全性为胃癌治疗带来了突破性进展，率先奠定了胃癌免疫治疗在三线及后线的基础。

　　二、纳武利尤单抗是目前唯一证实能为中国患者带来获益的PD-1单抗

　　东西方人群胃癌存在显著差异，无论是发病特征、肿瘤生物学特征、人种遗传背景、分子生物学行为，还是治疗模式和药物选择等方面都有很大不同。例如，欧美国家胃癌发病率较低，且多数是近端胃癌，而东方高发的胃癌以远端胃癌为主。

　　胃癌的这种东西方差异决定了并非所有临床试验的结果都适用于中国患者，我们需要来自亚洲及中国人群的研究数据，以指导临床治疗。而纳武利尤单抗的ATTRACTION-2研究则非常好的符合了这一需求。

　　同样是胃癌免疫治疗的临床研究，很多研究都纳入了欧美人群，而作为开创性研究的Ⅲ期ATTRACTION-2，是一项在全亚洲人群（日本，韩国，中国台湾）中开展的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。其研究结果，首次明确了纳武利尤单抗在东亚人群胃癌患者的有效性和安全性，这也是迄今唯一证实能为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1单抗。

　　不仅如此，在亚洲人群中，中国胃癌患者从免疫治疗中的获益可能优于总体人群。

　　2019年CSCO大会胃癌专场就ATTRACTION-2研究中国台湾地区亚组数据进行了口头汇报[6]，从亚组分析结果来看，中国台湾地区亚组患者的疗效和安全性结果与整体人群数据基本一致。

　　而从死亡风险的角度比较，纳武利尤单抗组总生存期风险比为0.49，降低一半以上的死亡风险，这一数值在整体人群为0.62，优势更为突出。

　　在总生存率方面，纳武利尤单抗组1年总生存率为20%，2年总生存率为10%，而安慰剂组的数值早在1年前就已归0，纳武利尤单抗组的蓝色“生存拖尾”线让人印象深刻。

　　中国台湾地区亚组数据，于中国大陆的胃癌患者而言，相比日本韩国数据更具借鉴意义。一方面，中国台湾的人种与中国大陆的人种同种同根、血浓于水，研究数据针对同一个种族的应用更为适合；另一方面，胃癌发病率与死亡率有明显的地域差别，关系到地域环境、饮食习惯、经济水平等因素，中国台湾与中国大陆的疾病情况也更为相似。

　　基于ATTRACTION-2的研究结果，日本、韩国、新加坡、中国台湾等地区批准了纳武利尤单抗用于治疗化疗后进展的不可切除的晚期或者复发性胃癌。

　　2019CSCO胃癌诊疗指南[7]将PD-1药物由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐（1B证据），进一步奠定了免疫治疗在晚期胃癌后线治疗中的重要地位。

　　三、胃癌患者援助项目将同步启动，极大减轻经济负担

　　O药援助方案将增加国家已批准的胃或胃食管连接部腺癌适应症。该项目旨在减轻符合相应医学及经济条件的使用O药患者的经济负担，提高药品的可及性，改善患者生活质量。

　　胃癌和肺癌是我国发病率、死亡率非常高的瘤种。纳武利尤单抗作为同时开启这两大瘤种免疫治疗的先驱，陪伴了最大数量的癌症患者，疗效及安全性值得信赖。愿在不久的将来，免疫治疗可以为更多患者带来获益。

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