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免疫2.0时代来了!三种双免方案爆发,肿瘤治疗迎接“无化疗”高效组合!

发表时间:2020-03-17 22:31:00

  免疫治疗是款新型抗癌疗法,使用前景佳,但是免疫单药在许多癌种却因疗效有限而不乏让更多患者获益。时代变迁,药物组合在进步,近期PD1单抗+CTLA4抑制剂的双免疫组合突破了疗效局限,在多个难治肿瘤中取得理想成绩。这也是基于双免疫同时用,一个把T细胞活化(CTLA4单抗可打断CTLA4-B7有效连接,防止体内对T细胞活化的抑制),一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤(PD1单抗阻断PD1-PDL1结合,防止肿瘤逃逸),起到“松刹车、踩油门”作用,相辅相成,疗效也能成倍放大。目前的PD1单抗+CTLA4抑制剂组合主要有三个:


  ①BMS的O药(纳武利尤单抗,Nivolumab)+伊匹单抗(Yervoy);


  ②阿斯利康的I药(英飞凡,Durvalumab)+Tremelimumab;


  ③Agenus的Balstilimab(PD1单抗)+Zalifrelimab(CTLA4抑制剂)。


  组合一:O药+伊匹单抗,获批四大适应症,横跨六大癌种


  2019/10/24


  O药与伊匹单抗是双免疫组合的领跑者,至今已经获得了四个不同癌种的适应症,逐步打开泛癌种双免布局。此外,该组合的肺癌一线适应症也在家属审批中,并且伊匹+O药两个适应症申请也已经获得中国药监局受理,潜力很好。


  此外,O药+伊匹在小细胞肺癌、胃食管癌等都有不错的初步数据。


  ①后线治疗晚期胃食管癌,有效率最高可达24%!


  Checkmate032中纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者,,共有79%既往接受过≥2线治疗。O药1mg/kg+伊匹3mg/kg组的ORR最高,为24%;O药单药次之,ORR为12%;O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%,O药单药DCR为32%;O药3+伊匹1组DCR为37%。


  PFS:O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m,O药3+伊匹1组为1.6m。


  OS:O药单药中位OS为6.2m,O药1+伊匹3组6.9m,O药3+伊匹1组为4.8m。


  ②治疗小细胞肺癌,疗效翻倍


  Checkmate032纳入的是既往标准化疗失败的SCLC,比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。结果显示,O药单药ORR为11%,O+伊匹联用ORR为23%,双免疫的疗效翻倍。按PDL1表达分层,未能看出疗效的差异。同样,双免疫治疗的中位OS也优于O药单药,为7.8vs4.1个月。


  ③双免+化疗一线治疗NSCLC:CheckMate9LA中,O药+伊匹单抗+化疗也在NSCLC一线治疗中取得了阳性结果。


  组合二:I药+Treme,跨癌种展现疗效


  2019/10/24


  这是阿斯利康的双免疫组合,在各个癌种也有不少数据。


  ①一线治疗NSCLC:


  近月,阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点,D±T+化疗为肺癌一线增添新方案。无论是I药+化疗,或是双免疫+化疗,疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。


  ②治疗三阴乳腺癌的ORR为47%:


  18例晚期乳腺癌(11例ER阳性,7例为三阴),ORR为17%,其中ER+为0%,三阴乳腺为47%,有4例患者疗效持续超过10个月。三阴乳腺癌的PFS未达到,而ER+的PFS为2.2个月(P=0.002)。两组中位OS未达到。


  ③治疗前列腺癌:


  在一项2期研究中,有效率为16%,PDL1阳性患者的有效率可达到38%,TMB≥11mts/MB的ORR为50%。


  ④三线及以上治疗晚期结直肠癌患者:


  相比安慰剂组,OS有延长,6.6vs4.1个月,P值有统计学意义。其中,TMB高的MSS患者(≥20),D+T方案获益明显,5.5vs3.0个月(P=0.004)。


  ⑤双免疫+化疗泛癌种:


  近期发表在LungCancer一项研究显示,双免疫+化疗治疗泛癌种的总体ORR可以达到40%。在73例NSCLC患者中,ORR高达51%,中位DOR(缓解持续时间)为6.8个月,中位PFS为6.5个月,中位OS为19.8个月。


  组合三:Balstilimab联合Zalifrelimab,


  FDA授予快速通道资格


  这个组合是Agenus公司的PD1单抗+CTLA4抑制剂双免疫药物。今年3月12日,FDA授予该组合快速通道资格,用于治疗晚期宫颈癌患者。


  该快速通道资格是基于双药的全面数据,在一项中期分析的最新数据显示,Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法在复发性/难治性转移性宫颈癌患者中,具有强大且持久的活性;在铂类化疗失败后(可以用过贝伐单抗)的难治性宫颈癌患者中,ORR为26.5%。此外,在34例可评估的患者中,Balstilimab和Zalifrelimab组合疗法,在二线宫颈癌中取得20.6%的总体ORR,完全缓解(CR)率达到8.8%!


  Agenus表示,今年也将提交2项新药上市申请,以寻求Balstilimab±Zalifrelimab用于转移性宫颈癌的加速批准。


  双免疫进击,三点关键性因素需知!


  2019/10/24


  1.带来大部分疗效提升,但获益人群筛选可能是关键:


  双免疫治疗成功带来优于传统治疗方案的疗效提升,并且无须化疗,更容易被患者们接受。当然,双免疫也有不少失败的研究,比如Mystic研究错失主要终点,但是在TMB分层下却发现到了获益人群,因此,未来对于双免疫获益人群的生物标志物探讨以及精准使用,是个研究方向。


  2.毒副作用是否增高?如何应对?


  PD1+CTLA4双药的毒性明显高于PD1单药,但是目前发现双免疫的毒性多为1-2级,基本可控。为了防止免疫性毒性,双免疫的药物剂量或联合方式是个很好的调整方法。比如,CheckMate227研究中,将CTLA4抑制剂伊匹单抗的剂量从1-3mg/kg(3周一次)降低到1mg/kg(6周一次),结果发现,与化疗组相比,O药+伊匹单抗的所有治疗相关性AE(不良反应)发生率更低,为77%vs82%,双免组3-4级治疗相关性AE发生率为33%,而化疗组为36%。


  3.价格是长期用药的关键性因素


  PD1单药的月治疗费用已经不便宜,双药联合,对于患者来说经济压力更是成为主要问题,这也是双免疫药物临床使用时最大的难点之一。不过,相信随着国内多个免疫药物的竞争及赠药政策的公布,价格问题会逐渐得到解决。2020年,首个PD1单抗信迪利单抗已经进入医保,让免疫治疗卸下“天价标签”。望今后国家医保政策能给肿瘤患者带来更多帮助,人人都能用上好药!


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