肺癌激荡三十年! 从“盲目轰炸”到“精准打击”, 彻底治愈的发令枪已经打响！

　　你是否曾经想过：如果不幸罹患癌症，应该怎样面对？

　　这并不是杞人忧天的胡思乱想。或许你毫无察觉，或许你正在亲历，无论如何，“癌症”这张充满恶意与病痛的大网，正笼罩在我们每一个人上空，避无可避。

　　根据中国癌症中心的最新数据显示，2015年，我国新增癌症患者约429万人。其中肺癌是当之无愧的“癌中之王”，以78万新增病例荣登癌症发病率榜首。

　　近百万肺癌患者并不是一个小数目，也算不上小概率事件。一张薄薄的肺癌诊断书，就能把我们从生活的鸡毛蒜皮，打入生存的奋力挣扎中。

　　作为高发风险的癌症，你对肺癌又有什么固有的印象呢？

　　死亡宣判，难以治疗、痛苦难耐、死亡率高？

　　确实如此，人们在对待曾经束手无策的绝症时，往往第一时间就能联想到这些灰暗的词汇。但当你鼓足勇气，认真探索它的答案，又会发现一束希望的光芒，正在肺癌“治愈”的路上越来越明亮。

　　特别是在近三十年以来，肺癌的治疗取得了跨越式的突破。所以，我们今天的这篇文章，就要带大家回顾过去三十年，我们的肺癌取得了哪些里程碑式的进展。

　　1、曾被认为“擅用假药”的医侠

　　开启了肺癌靶向时代新篇章

　　肺癌治疗发展30年，循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。

　　循证医学替代了经验医学，让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新，建立了全新的肺癌治疗体系。

　　30年来，循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前，医生们对肺癌仅仅只有三板斧：手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代，晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今，部分EGFR突变患者生存期可超过5年，达到“临床治愈”的条件。

　　不管是循证医学的进步，还是肺癌靶向治疗的开启，都离不开一位关键人物——吴一龙。

　　2000年，一个国际性的癌症大会上，肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用，但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。

　　产生了兴趣，便开始了研究，吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后，当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时，吴一龙把药物情况做了大致介绍，患者反复权衡后，决定一试。

　　中国的第一颗肺癌靶向药，就这样通过＂患者救命急需，进口少量自用药品＂的名义开启了它的“治愈”之旅。

　　事实上，无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白，在国外并未上市，仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上，与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了＂无法无天＂、＂不遵指南＂、＂擅用假药＂的评价。（想到前段时间的假药案！）

　　或许是运气使然，这位服用“假药”的患者病情大幅缓解，甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间，又有145位患者不声不响的开始服用“假药”，35.5%的患者产生了明显疗效。

　　前所未有的疗效，再加上明显降低的副作用，吴一龙明白，一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况，他发现所有患者中，年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群，这让他产生了猜测：是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的？

　　说来也巧，就在这个时候欧美传来消息，易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效，即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论，让吴一龙更加明确了一点：易瑞沙单独针对特定人群起效，可能不同种族间存在明显的差异。

　　于是，2006年，吴一龙教授与香港的莫树锦（TonyMonk）教授牵头，中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间，这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的”特效药物“，患者（无论任何人种）在确诊后首先进行基因检测，检测结果如果有EGFR突变，则服用易瑞沙，有效率超过90%。

　　这个试验，创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式：首先确定肺癌分型，之后进行基因检测，根据基因结果确定治疗方案。

　　以易瑞沙为开端，人们真正抓住了癌症基因突变这一”阿克琉斯之踵”，肺癌靶向治疗的大幕自此开启。

　　EGFR抑制剂的关键药物和临床数据

　　随后，不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启，ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来，成为我们精准狙击的目标。

　　如今，当患者确认非小细胞肺癌后，超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变，大幅缓解病情。其中，EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代，用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。

　　肺癌30年，靶向治疗正在朝着我们不能想象，更加光明的未来航去，我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上，为患者们带来更好的治疗。

　　2、手术、化疗、放疗各有突破

　　矩阵治疗方案精准狙击肺癌

　　除了靶向治疗是30年来的新生事物外，曾经的抗癌”三板斧“，如今也早已发生了天翻地覆的变化。

　　手术方面。经验医学向循证医学的进步，我们发现了某些情况下手术的生存期比不手术更短，推翻了原有手术+放疗的固定模式，更是通过循证医学，我们制定了更加明确精准的TNM分期指南，不再重现过去”随缘“开刀的落后做法。而更多手术新技术的诞生，让我们能把手术对人体的损伤降至最低：微创手术（胸腔镜）的诞生与普及、达芬奇机器人手术精妙至毫厘的手术切除，都是我们手术方面取得的重大进展。

　　达芬奇手术机器人

　　化疗方面。我们改变了人们对化疗固有的”杀敌一千，自损八百“的既有印象。起源于”芥子气“毒气的化疗一直以来给人们带来的印象都是一把双刃剑。在控制癌细胞的同时，也会把自己斩的遍体鳞伤。这三十年来，我们在化疗药物的研发上下足了功夫，肺腺癌常用的化疗药物培美曲塞成为了一线药物，在用效率提升的同时副作用大幅降低，给人体带来的伤害被降到了最低；铂类双药联合治疗成为肺癌一线方案，联合血管抑制剂贝伐单抗后，化疗也成了副作用可控的抗癌”绝杀“。

　　放疗方面。质子重离子放疗技术的诞生，则成为了近三十年来放疗领域最大的突破。目前在我国上海，质子重离子放疗对特定癌症病情的治愈率超过了90%。通过其独有的”布拉格峰“效应，质子重离子能在不损伤人体正常组织的基础上达到杀灭癌细胞的最大剂量，从而实现”斩草除根“；立体定向放疗SBRT技术，完全可以媲美外科切除手术，为不能耐受手术的部分患者带来了新的治疗方式；此外，和免疫治疗的联合也成为了放疗目前发展的重点方向之一。

　　3、免疫治疗，彻底治愈癌症的

　　最后一声发令枪

　　肺癌治疗30年，谁都无法忽视”免疫治疗“四个熠熠生辉的大字。

　　免疫治疗的诞生，被称为癌症治疗史上最重要的突破也并不为过。从免疫治疗诞生这一刻起，人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病，最终也要经由人类自身免疫解决。

　　除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，NC318抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCRT治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首，以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠，也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。

　　以PD-1抑制剂为例，它将晚期肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，帮无数患者跨过了了“生”与“死”的鸿沟。详情参考：权威发布:PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈”

　　那么，这个史上最强的抗癌药物到底是怎样通过人体免疫起效的？又到底有多神奇的效果？

　　免疫抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

　　简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。

　　通过使用免疫抑制剂，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解。详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？

　　目前，免疫抑制剂的临床数据大部分来自国外，最具代表性的两组数据是：

　　针对晚期恶性黑色素瘤的患者，通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由17%提升至34%，正好完成了2倍的提升。

　　针对晚期非小细胞肺癌的患者，通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提升到了16%，完成了4倍的提升，这更是之前无法想象的。

　　另外，在第一份主要由中国晚期肺癌患者参与的临床实验中，相比化疗PD-1抑制剂Opdivo降低了32%的死亡风险，客观有效率提高了四倍（17%VS4%）。详情可见：死亡风险降低32%，首个中国患者PD-1临床数据公布

　　其实，不仅是恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌，PD-1/L1抑制剂还对多种癌症都具有优越的疗效：上市短短的几年间，PD-1/L1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……

　　另外，一直以来免疫治疗都是围绕着晚期患者进行临床用药，从末线到一线，而随着度伐利尤单抗的上市获批，治疗同步放化疗后未出现进展的、不可手术切除的III期非小细胞肺癌，直接将治疗端口从IV期提前到了III期。这说明免疫治疗不仅有抗击泛癌种的横向实力，还有贯通各期治疗的纵向潜力，这也是其他疗法从未达到过的成绩。参考：“太平洋海啸”开花结果,III期肺癌治疗的一大步——国内首张PD-L1免疫疗法处方单成功开具

　　更重要的是，由于PD-1抑制剂通过免疫系统完成对肿瘤的杀伤，因此其毒副作用相比于传统的放化疗等治疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。

　　虽然PD-1抑制剂上市不久，但幸运的是我们并不缺乏PD-1的用药经验。几年来，咚咚肿瘤科进行过不少关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

　　关于PD-1抑制剂在使用中的更多问题，我们做了更多总结，详情可参考：

　　关于PD-1使用的十大问题

　　PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！

　　随着肿瘤免疫治疗时代的来临，我们更加坚信对于攻克肿瘤的前景一定可期！也希望更多患者受益于免疫治疗的优异疗效，甚至达成治愈。

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