O药跑出中国速度！拿下胃癌适应证再创第一，患者援助计划同步公布

　　这个3月确实不平淡。在疾病健康领域，3月11日尤其不平凡。这一天，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球大流行病；但所幸的是，在肿瘤领域，这一天，我们在大洋彼岸的两端，分别看到了不同的好消息：

　　美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者（详见：肝癌首个“双免疫”方案获批！8%的人完全缓解！“O+Y”黄金组合二线治疗ORR为32%）；

　　中国NMPA批准纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

　　作为一项中国特色“老大难”问题，胃癌是绕不开的一个“硬骨头”。在我们国家，首次确诊即为进展期的胃癌患者约占80%，但众所周知，目前这类晚期患者的治疗手段非常有限。临床上迫切需要新的治疗方案，去满足患者去实现“有质量的生存”需求；同时，临床治疗的费用，也是患者最为关心的一件事。

　　而这次，O药一早就做好了万全的准备。在药监局授予批准的几乎同期，中国癌症基金会就对外公布了欧狄沃患者援助项目新增胃或胃食管连接部腺癌适应症的通知，采取的援助方案与欧狄沃非小细胞肺癌及头颈部鳞癌适应症相同，即年初公布的“首次3+3，后续3+4循环（后续循环最多7次）”方案。对患者来说，这样实实在在的可及，才是最欣慰的！

　　此外，这次获批本身也算得上一次创举，获批所基于的关键性成果是全球第一个启动的胃癌免疫治疗III期临床ATTRACTION-2研究，凭借这项研究显示出的生存获益，O药一举夺得全球首个也是中国首个获批胃癌适应症的免疫治疗药物，也是截至目前唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。该研究结果显示，三线及以上的晚期胃癌患者一旦获益（获得部分或完全缓解患者群体）于O药，生存期可以延长到两年以上。相应地，O药患者援助计划也可以支持到2年。

　　既然2年的时间点这么关键，我们就来看看2年随访之后，这项临床研究的治疗结果如何——

　　ATTRACTION-2：

　　突破与引领

　　ATTRACION-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗用于不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）的疗效及安全性。研究共纳入493名中国台湾、日本、韩国患者；入组患者需≥20岁，患有不可切除的晚期或复发性胃或胃食管交界部癌，对标准治疗无效或不耐受（先前接受过两种或更多化疗方案）。所有患者按2：1的比例随机分为纳武利尤单抗组（n=330）和安慰剂组（n=163），试验的主要研究终点为总生存（OS）。

　　研究达到主要终点，所公布的1年、2年随访数据明确了O药在东亚人群中的有效性和安全性：

　　一年OS率达27.3%，2倍于安慰剂组（11.6%）；

　　两年OS率达10.6%，是对照组（3.2%）的3倍以上；

　　在达到完全缓解（CR）及部分缓解（PR）的患者中，中位生存期达26.6个月；1年总生存率高达87.1%，2年总生存率高达61.3%；

　　3-4级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为10%

　　ATTRACTION-2研究的另一大亮点在于，该研究纳入了中国台湾地区患者人群。针对该亚组人群（47例）进行分析，结果显示其疗效与安全性数据与整体人群基本一致：

　　1年OS率达20%，2年OS率达10%，而对照组均为0；

　　中位OS达5.06个月，优于对照组的4.11个月；

　　3-4级TRAEs发生率低（12.5%），且与整体数据基本持平，整体安全性可控。

　　因此，O药成为了迄今唯一经III期临床试验证实能为中国晚期胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。不仅如此，与对照组相比，O药降低了中国台湾地区亚组人群的死亡风险达51%（整体人群为38%），显示了O药对于中国胃癌患者所具备的附加价值。

　　基于以ATTRACTION-2研究为代表的数项胃癌免疫肿瘤治疗临床试验结果，2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南把单药PD-1抑制剂的推荐由Ⅲ级提升为Ⅱ级，证据级别升为1B类。

　　绵延希望：

　　更长与更久

　　当然，2年之后，研究者们还希望看到更远的成果。今年1月，2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）就公布了ATTRACTION-2研究的3年随访生存数据，这也是一项很大的突破，因为这是迄今为止全球胃癌三线治疗随访时间最长的数据。

　　我们来看一下数据分析，可以看到，纳武利尤单抗组的OS仍然显著优于对照组：

　　相比对照组，纳武利尤单抗组显著降低38%的死亡风险；

　　纳武利尤单抗组三年OS率达5.6%，是对照组（1.9%）的近三倍；

　　达到CR/PR的患者，3年OS率可达35.5%。

　　关键的关键，纳武利尤单抗组和对照组分别有15例和3例患者存活时间超过3年，而对照组的3例患者里有2例后续接受了纳武利尤单抗治疗。对于多线治疗失败、复发的三线及以上胃癌患者来说，3年的生存期可是很大的优势了。

　　总体人群随访3年的OS数据

　　再来看看最佳总体缓解（BOR）亚组数据，纳武利尤单抗组中有32名患者达到了CR/PR，其中位OS达到了惊人的26.68个月，突破了两年大关，而对照组取得CR/PR的患者数为0。“持久获益”绝对不是瞎说！

　　达到CR/PR患者的3年随访OS数据

　　安全性方面，大多数患者的首次治疗相关不良反应（TRAEs）发生在开始纳武利尤单抗治疗3个月内，在后续3年的随访过程中未再发现新的安全性事件，整体安全性可控。

　　探索未来：

　　推进与拓展

　　O药获批中国首个免疫治疗胃癌适应症，是一个里程碑式的事件；同时我们也相信，包括O药在内的免疫治疗药物在消化道肿瘤领域的潜力远不止于此。

　　免疫疗法的原理是激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。因此，理论上，较早启用免疫疗法，患者自身免疫系统状态较好的情况下，更有可能获得较为显著的获益。在纳武利尤单抗用于三线胃癌治疗获益明确的背景下，其继续向前线治疗推进的潜力无疑是巨大的。

　　另一方面，免疫联合治疗的飞速进展，也承载着很大的希望，正如文章最前面提到的双免疫疗法，早在去年就获得了美国FDA授予的突破性疗法称号，想必未来在中国获批的适应症进一步拓展至双免疫联合治疗也指日可待。如今，百时美施贵宝已经在国内已开展了超过30项的免疫肿瘤临床研究，其中有多项针对包括胃癌在内的中国人群高发的消化道肿瘤，中国的高发癌症肯定会迎来更多好消息。

　　注

　　1.伊匹木单抗尚未在中国大陆获批上市

　　2.目前纳武利尤单抗肝细胞癌适应症尚未在中国获批

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