K药再次跌落，O药免疫独秀！2020泛亚ESMO指南重磅更新！

　　肝癌在中国发病率高，且具有“中国特色”，所以急需更适合针对我们亚洲肝癌患者的临床指南。最近在《肿瘤学年鉴》（AnnOncol）杂志上发表了泛亚ESMO肝癌指南，该指南针对中期和晚期肝癌患者的临床治疗提供了最新的治疗方案。和最新版的ESMO指南不谋而合的是将pembrolizumab（K药）拉下晚期肝癌二线治疗的神坛，而不同的是，继续保留opdivo（O药）二线治疗晚期肝癌的地位。

　　首先我们看一下对于不可手术切除的晚期肝癌患者，泛亚ESMO肝癌指南，针对这类人群的一线或者二线治疗有哪些更新。

　　肝癌二线免疫治疗：免疫K药被拒之门外，O药免疫独秀！

　　01、O药

　　二线治疗既往对于酪氨酸激酶抑制剂不耐受或治疗进展的晚期HCC患者。该批准还是基于Checkmate-040研究，O药二线肝癌患者，对于接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，其二线ORR为16-19%，缓解率的提高可转化为患者的生存获益：二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）。虽然Checkmate-459试验中O药相对于索拉非尼，未能给肝细胞癌患者带来显著的总生存期获益，O药16.4个月vs索拉非尼14.7个月，HR=0.85;p=0.0752，没有达到预设的统计学差异。

　　02、K药

　　不作为晚期肝癌的二线治疗推荐。

　　2019年年初K药对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9个月vs10.6个月，HR，0.78；单侧P=0.0238），PFS也有改善（3.0个月vs2.8个月，HR，0.718；单侧P=0.0022），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。

　　肝癌二线：三大靶向药物地位稳定

　　01、瑞戈非尼

　　二线治疗既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者，适用于肝功能良好、ECOGPS0～1的患者。

　　02、卡博替尼

　　可用于既往接受过1～2种全身治疗后疾病进展HCC，患者需肝功能良好、ECOGPS0～1。

　　03、雷莫芦单抗

　　二线治疗基线AFP≥400ng/ml、肝功能良好、ECOGPS0～1的晚期HCC患者。

　　此外对于晚期的肝癌患者，特别是有转移性大血管浸犯的肝癌患者，可考虑局部治疗（TACE、SIRT、LR和HAIC）。TACE和HAIC治疗转移性HCC在一些亚洲研究中也显示出获益，可考虑在部分患者中使用。由此可见，目前靶向治疗在晚期肝癌的二线治疗中仍占据重要地位！

　　肝癌一线治疗：索拉菲尼和仑伐替尼一线治疗地位依旧坚挺！

　　●索拉非尼仍是一线治疗晚期HCC和中期（BCLCB）不适合局部治疗或局部治疗失败HCC的标准治疗方案，适用于肝功能良好、ECOGPS0～2的患者。

　　●仑伐替尼一线治疗晚期肝癌患者，在疗效方面非劣效于索拉非尼。特别是针对作为晚期、无门静脉主干侵犯、ECOGPS0～1HCC患者的一线治疗。

　　●化疗并不是晚期肝癌患者的一线标准治疗方案，但是如果患者在酪氨酸激酶抑制剂不可及条件下，FOLFOX可作为部分患者的治疗选择，但是基于低水平的临床证据。在中国，化疗目前是血管侵犯患者的一种选择，FOLFOX4被批准用于晚期HCC患者。

　　中期肝癌患者：使用局部治疗方案时可结合自身MVI或肝外侵犯情况

　　目前不推荐基于不知预测价值的预后评分来决定初始或反复经动脉化疗栓塞(TACE)治疗的患者。

　　传统碘油-TACE是中期肝细胞癌(HCC)的标准治疗，但使用药物洗脱珠(DEB)--TACE可以减少化疗的全身副作用。新的数据还表明，DEB-TACE治疗的结果是基本上与TACE相同，没有试验显示增加化疗对总生存率有任何益处。

　　TACE联合全身治疗药物，如索拉非尼，无论是序贯还是同时应用在临床实践中均不推荐。因此，对于没有办法接受手术或射频消融(RFA)治疗的中期HCC病患者，单独的经动脉化疗栓塞仍然是治疗的标准。此外，在治疗HCC病和局限性肝外疾病方面，经肝动脉化疗栓塞并不逊于索拉非尼，并可能为这些患者提供一种治疗选择。

　　①选择性内放射治疗(SIRT)可以作为一线治疗中晚期无肝外侵犯的HCC的方法，替代TACE。

　　②对于既往经过TACE治疗或TACE治疗失败的BCLCBHCC或局部进展期HCC或BCLCCHCC伴大血管侵犯时，SIRT治疗结果与与索拉非尼相似，但ORR和生活质量更优。因此，可作为部分TACE失败的BCLCB或非转移性BCLCCHCC的替代治疗方案。

　　此外泛亚ESMO指南指出：根据相应的BCLC分期进行治疗

　　EHM，肝外转移；HAIC，肝动脉灌注化疗；LR：肝切除术；MKI，多激酶抑制剂；MVI，大血管侵入；TACE：经动脉化疗栓塞；SIRT，选择性内部放射治疗。

　　针对BCLCC分期的肝癌患者：

　　无论MVI+和/或EHM+，都可采用以下三种治疗方案

　　1.TACE、LR、SIRT、HAIC

　　2.Sorafenib、Lenvatinib、FOLFOX

　　3.TACE、HAIC

　　一线多激酶抑制剂治疗失败后，后续可采用瑞格菲尼、卡博替尼、雷莫卢单抗、O药治疗

　　BCLCB分期：

　　当结节大小>3cmx2-3时，指南推荐ACE、LR、SIRT、Ablation治疗，当TACE治疗失败后续采用系统治疗；

　　当结节个数>4个时，指南推荐ACE、LR、SIRT、HAIC治疗，当TACE治疗失败后续采用系统治疗

　　参考文献：

　　Pan-AsianadaptedESMOClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofpatientswithintermediateandadvanced/relapsedhepatocellularcarcinoma:aTOSeESMOinitiativeendorsedbyCSCO,ISMPO,JSMO,KSMO,MOSandSSO

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