15+候选药物 20+临床试验 靶向药攻坚“癌中之王”!

　　胰腺导管腺癌是最为常见的胰腺癌，据预测，2030年将成为癌症相关死亡的第2大主要原因，这必将迫使研究人员进一步加大胰腺癌药物开发的力度，以及设计多种联合用药方案。但截至目前，以最新文献统计，药物研发进展仍较为缓慢，主要方向以靶向药物开发为主，本文即统计当前最新的靶向药物研发状态。

　　胰腺癌简介

　　胰腺癌多种类型中，最为常见的是胰腺导管腺癌(PDAC)。近年，PDAC发病率正在上升，预计到2030年，有望成为癌症相关死亡的第二大原因，并且预后很差，超过80%的患者在诊断时即为晚期，且5年总存活率约为7%。

　　图1：胰腺腺体组织结构

　　图源：2020~NCCN指南)

　　全身化疗是局部晚期(LAPC)和转移性(MPC)患者治疗的主要手段，吉西他滨单药治疗已超过二十年，后一线FOLFIRINOX和紫杉醇/吉西他滨显示出更好的疗效;而靶向治疗在PDAC的治疗方案中，作用有限，故而临床急需更有意义的新型治疗方法。

　　胰腺癌亚型分类

　　表观遗传学一些研究证明，PDAC显示了明确的分子异质性。当前研究认为，其分子亚型根据不同生物学特征和预后相关性，可分为4种，即“鳞状、胰腺祖细胞、免疫原性、异常分化的内外分泌或ADEX”，这是基于胰腺的重要转录因子和下游靶标在谱系分化中的差异表达而分类的。

　　而最近，癌症基因组研究网络对PDAC进行了基因组研究，结合PDAC转录/蛋白质组学的综合表征，确定了两种主要的亚型：“基底样/鳞状”和“经典/胰腺祖细胞”。

　　鳞状亚型，主要涉及炎症、缺氧、代谢、TGF-β信号传导、MYC途径活化、自噬、TP53和KDM6A突变、TP63转录(ΔNp63)等，鳞状亚型被认为是独立的不良预后因素。

　　胰腺祖细胞亚型，特征为胰腺内胚层高水平转录，PDX1是所有胰腺细胞类型形成中的主要转录调节因子之一，起致癌作用。此外，胰腺癌基因KRAS的表达也导致PDX1表达增加。

　　胰腺癌分子信号通路/重要靶点

　　许多经典的酪氨酸激酶受体在胰腺癌中起重要作用，包括表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，胰岛素样生长因子受体(IGFR)，原肌球蛋白受体激酶(TRK)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。而其他信号通路，有WNT/β-CATENIN、NOTCH、ROBO/SLIT等。

　　图2. 治疗胰腺癌的潜在靶标和药

　　图源：doi.org/10.1016/j.ctrv.2019.101926

　　EGFR

　　PDAC超过90%检测出EGFR过表达，且在PDAC复发及肝转移过程中起重要作用。临床数据提示，EGFR上调可能与更为恶性的肿瘤行为及术后更高的疾病复发率相关。

　　FGF/FGFR

　　成纤维细胞生长因子(FGF)/FGFR途径在PDAC进展期起关键作用，FGFR1和FGFR2在PDAC中均过表达，且与晚期肿瘤分期和生存期较短相关。同时，肿瘤组织中FGF和FGFR水平升高与肿瘤组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)上调和酪氨酸蛋白硝化有关，一定程度上证明氧化应激会参与FGF途径介导的PDAC的进程。

　　IGF/IGFR

　　胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和IGF1R的高表达，与PDAC恶化程度和较短生存期相关，且IGF1R和EGFR的共表达与PDAC的不良生存率显着相关。此外，PDAC患者血清中IGF-1含量很高，并可以与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合。近期研究表明，高IGF-1/低IGFBP-3浓度可能与PDAC高风险、进展快、预后不良相关。

　　TRK

　　TRK基因融合，可导致下游通路激活，肿瘤细胞活化、增殖，这种情况以及ROS1融合在胰腺癌中相对很少见，但实际发生率并无标准统计。对47个切除的PDAC样本的研究表明，与正常的相邻组织比较，TRK受体表达增加了66%。

　　VEGF/VEGFR

　　血管内皮生长因子VEGF(多肽)，通过结合VEGFR-1和VEGFR-2促进内皮细胞增殖。据报道，PDAC样品中VEGF mRNA的高表达，与高微血管密度和疾病进展相关。

　　WNT/β-catenin

　　Wnt/β-catenin通路参与许多细胞功能，例如干细胞的再生，等。PDAC超过65%会发生Wnt途径的异常激活。最近有研究表明，Wnt信号的激活很容易导致PDAC的恶性发展。

　　NOTCH

　　有证据表明，Notch在胰腺肿瘤发生中起重要的致癌作用。研究发现Notch信号通路可以直接上调Snail-1和Slug，从而诱导上皮-间质转化(EMT)。

　　ROBO/SLIT

　　ROBO/SLIT与细胞粘附、增殖和存活相关;大约1/3的PDAC患者中显示出SLIT-ROBO基因突变，但经常被甲基化掩盖。

　　TGF-β

　　TGF-β具有抑癌基因的作用，但它可以促进癌细胞的血管生成和上皮-间质转化，是最重要的EMT诱导因子之一;TGF-β的信号传导是通过关联SMAD2/3/4一系列靶基因的转录调节而完成。

　　Hh

　　Hh信号通路在胚胎发育和成人组织维持中具有关键作用。它的失调与肿瘤发生密切相关，且70%的PDAC中发现其过表达，从而促进肿瘤的生长和转移。重要的是，健康的胰腺中不存在sHh配体的过表达。此外，一些报道表明Hh途径的激活会诱导干细胞标志物，并参与EMT活化。

　　NRG1

　　NRG1是与ERBB3和ERBB4酪氨酸激酶受体相互作用的配体，可刺激下游信号通路。在PDAC中，NRG1融合可充当致癌驱动因子，导致NRG1-EGF结构域的更高表达并增加与ERBB2/ERBB3受体复合物的亲和力。最新数据显示，ERBB抑制剂(例如afatinib和erlotinib)在NRG1重排的PDAC患者中具有明显的疗效。

　　靶标最新临床试验进展

　　MEK抑制剂

　　曲美替尼，为选择性MEK1/2抑制剂，通过抑制S217上MEK的Raf磷酸化，来抑制MEK依赖性ERK磷酸化和MEK1/2活化。一项随机、双盲的II期临床试验评价了160名MPC患者一线使用“吉西他滨+曲美替尼”VS“吉西他滨+安慰剂”的疗效，结果组间的OS和PFS无明显差异;当前值得期待的临床试验为“ribociclib+曲美替尼”(NCT02703571)以评价在LAPC或MPC中的疗效。另，selumetinib的一项II期临床也在进行中。

　　IGFR抑制剂

　　Ganitumab是一种IGF1R单克隆抗体，可阻止IGF-1和IGF-2与其受体结合。一项II期随机试验评价了125名MPC患者“吉西他滨+Ganitumab”vs“吉西他滨+conatumumab”vs“吉西他滨+安慰剂”的疗效，结果显示Ganitumab组的OS和PFS得到了明显的改善;另一项II期随机/双盲/安慰剂对照试验评价了一线使用“nab-紫杉醇/吉西他滨+istiratumab”VS“nab-紫杉醇/吉西他滨”的疗效，结果显示mOS与mPFS无显著性差异。

　　mTOR抑制剂

　　一项II期临床评价了依维莫司单药用于治疗吉西他滨难治型MPC患者的疗效，虽耐受性较好，但临床疗效不明显。另一项I/II期研究给予LAPC和MPC患者联合使用“吉西他滨+替西罗莫司”，虽副作用可控，但仍未显示出明显的临床疗效。

　　TRK抑制剂

　　在探索TRK抑制剂的试验中获得了令人鼓舞的结果。2018年，一项研究将55名入组过larotrectinib治疗方案的患者进行了重新入组：I期入组成人，I/II期纳入儿童，II期纳入成人和青少年;这些患者有多种涉及TRK阳性的实体瘤，唯一的PC患者表现了部分应答，但可惜未能达到预期的PFS。另两项I期研究评价了entrectinib在不同实体瘤(含PC)的安全性和有效性，结果显示entrectinib耐受良好，在TRK相关的实体瘤中ORR达到了100%。

　　NOTCH抑制剂

　　在PDAC患者中研究了针对NOTCH通路的多种药物，如抗DLL4抗体demcizumab、Notch2/3受体抑制剂tarextumab;两种γ-分泌酶抑制剂RO4929097和MK-0752。一项双盲/三臂/随机的II期临床研究显示，分别使用“吉西他滨+nab-紫杉醇+安慰剂”vs“吉西他滨+紫杉醇+demcizumab”用于MPC患者的一线治疗，结果显示demcizumab组耐受性较好但mPFS和mOS未见显著性差异。另两项II期临床(药物分别为tarextumab、RO4929097)未给出积极的临床数据。

　　TGF-β抑制剂

　　Galunisertib，为首个口服有效的I型TGF-β受体(ALK5)抑制剂;一项Ib/II多中心临床试验以评价Galunisertib在LAPC和MPC患者中的疗效，分组为“吉西他滨+Galunisertib”vs“吉西他滨+安慰剂”，结果显示Galunisertib组的mOS为8.9个月，而安慰剂组为7.1个月。另一项研究涉及药物TGF-β抑制剂、PD-L1单抗durvalumab(NCT02734160)的I期正在进行中。

　　Hn抑制剂

　　IPI-926，一个潜在的SMO跨膜蛋白抑制剂;一项多中心Ib临床研究联合使用FOLFIRINOX和IPI-926，以评价LAPC和MPC患者的疗效，结果显示其ORR为67%，同时接受IPI-926维持治疗(即使停止使用FOLFIRINOX)的患者其体内CA19-9水平显示下降。可惜的是，另一项II期试验(IPI-926+吉西他滨)临床疗效不佳，导致试验早早关闭。

　　PARP抑制剂

　　一项II期研究的数据初步表明，PARP抑制剂olaparib对23例BRCA1/2突变型PDAC患者的病情，可以得到一定的控制。而另一项III期POLO试验(国际多中心/随机/双盲/安慰剂对照)证明，经历16周一线铂剂化疗后，olaparib可继续维持治疗，且与安慰剂对照得到明显的效果(7.4个月vs3.8个月)，同时安全性较好。另一项临床试验(RUCAPANC)研究了rucaparib在难治性BRCA1/2突变型LAPC和MPC中的疗效和安全性，结果表明：19名患者中有4名获得了缓解，疾病控制率为31.6%。其他PARP抑制剂，如Veliparib，针对于LAPC和MPC也处于II期临床当中。

　　胰腺癌靶向药物临床最新进展

　　小结

　　尽管对于胰腺癌的药物开发，全球一直在进行当中，但至今仍未获得令人兴奋的信息，这与阿尔茨海默治疗药物的进展所带来的感触，颇为类似。

　　胰腺癌当前的常规治疗，仍以细胞毒药物一线治疗为主，预后极差，而且各项指标均令人沮丧。靶向药物的开发，一直在进行当中，但被纳入指南的仅为十多年前获批的厄洛替尼，其他数百个替尼类药物均未有明显建树(当前值得关注的方向为PARP抑制剂)。而近年来火热的免疫疗法PD-1/PD-L1单抗，对于微环境复杂的胰腺癌来说，也是遇到了极大的困境。总之，胰腺癌药物的发现与优化，当下仍举步维艰!

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