根治性化放疗后的III期肺癌患者从Durvalumab单药维持治疗中持续获益

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，大概25%-40%患者属于局限晚期类型。其中75%的局限晚期（III期）NSCLC患者属于不可切除类型。而IIIc期NSCLC患者的5年生存率仅仅在13%左右，所以这部分人群的治疗现状亟待改善。从20世纪70年代至今，III期不可切除的NSCLC患者的治疗方式从单纯放疗逐渐进步到放化疗同步，但是治疗预后依然不容乐观，总生存时间仅仅提高了4个月。

　　随着PACIFIC研究结果的公布，III期不可切除的NSCLC患者的治疗进入了新时代。临床数据显示，同步放化疗后的III期不可切除NSCLC患者，接受Durvalumab单药维持治疗后，三年生存率可达到57%！而且，Durvalumab单药维持治疗组在随访3年后开始进入平台期。这就意味着大约一半的患者可能有长期生存获益的可能。

　　给大家分享一则案例，希望局限晚期NSCLC患者能重燃抗癌信心。

　　1、患者就诊情况

　　基本情况：潘XX，男性，66岁，主诉发现左肺上叶腺癌1月，首次我院就诊时间：2018年8月23日

　　基线检查

　　影像学检查：2018.08.23我院胸腹部增强CT提示左肺上叶分叶状肿物5.8*4.3cm，考虑肺癌；左侧锁骨上、纵隔、双肺门多发淋巴，大者短径约1.1cm。我院支气管镜发现腺癌细胞。头颅增强MRI及骨扫描阴性。

　　实验室检查

　　2018.09.15血常规：WBC7.3G/L,NEUT4.68G/L,NEUT%64.1%,PLT405G/L。

　　2018.09.15肝肾功能：ALT11U/L,AST17U/L,TBIL8.7umol/L，DBIL3.8umol/L，CRE63umol/L。

　　2018.09.15肿瘤标志物：CA12528.94U/ml,cyfra21-12.50ng/ml,NSE18.86ng/ml,SCC0.9ng/ml,CEA3.68ng/ml,ProGRP51.12pg/ml.

　　病理活检：2018.09.10左肺上叶活检：肺非小细胞癌，免疫组化支持腺癌。

　　免疫组化：CK5/6(-),CK7(1+),NapsinA(2+),P40(-),P63(-),TTF-1(3+),ALK-VentanaD5F3(-),ALK-Neg(-),Ki-67(25%)。

　　基因检测结果：因组织量不足，故无法行组织基因检测及PD-L1检测。血液基因检测提示KRAS基因第2号外显子p.G12C错义突变，EGFR/ALK/TP53/STK11阴性。

　　既往史：体健。

　　体格检查：神清，双侧颈部未触及数枚肿大淋巴结，双肺未闻及明显干湿啰音。心率84次/分，律齐，未及杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩击痛。双下肢无水肿；PS1分

　　诊断：

　　左肺上叶腺癌cT3N3M0IIIc期

　　左侧锁骨上淋巴结转移

　　双侧纵隔及肺门淋巴结转移

　　2、患者治疗过程

　　1）化疗

　　2018.09.20至2018.11.19行一线化疗4周期，具体方案为贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2。4周期后疗效评价为PR。

　　2）放疗

　　2018.12.27至2019.02.02行放疗，GTV:影像学可见的左肺上叶肿物；GTVnd：影像学可见的左锁骨上、纵隔4L、7、8区及左肺门肿大淋巴结；PTV：CTV三维外扩0.4cm；PGTV：GTV+GTVnd三维外扩0.5cm，同时勾画正常器官。正常器官实际受量：正常器官受量均在正常限量范围内。放疗计划：6Mv-XVMAT：95%PGTV60.2Gy/2.15Gy/28f，95%PTV50.4Gy/1.8Gy/28f。放疗后疗效评价为维持PR。

　　放疗后，患者出现一级放射性肺炎，对症处理后好转。

　　3）Durvalumab单药维持治疗

　　2019.05.05患者开始行度伐利尤单抗（Durvalumab）10mg/kgivgttQ2W维持治疗至今，共计10个月。治疗期间，该患者主诉咳嗽症状较前缓解，体力状态较前改善。同时，定期复查中，实验室检查结果未见异常，甲状腺功能及心电图检查均正常，影像学结果提示病灶继续缩小，保持稳定状态。

　　免疫治疗期间影像学评估：

　　2019.03.01（度伐利尤单抗维持治疗前）胸部平扫CT：左肺上叶肿物，较前缩小，大小约3.5*3.0cm，强化不均，其内空洞影较前略增大，边缘多发毛刺及索条，斜裂胸膜局部凹陷与肿瘤分界不清，左肺新见多发小叶间隔增厚呈高密度斑片、网格影，主要位于左肺尖及下叶背段，考虑放疗后改变。左侧锁骨上、纵隔（2R、4R/L、5、7区）、双肺门多发淋巴结，同前大致相仿，短径约0.8cm。

　　2019年6月17日（度伐利尤单抗维持治疗3周期后）胸部增强CT：左肺上叶收缩、体积缩小，位于纵隔旁肿物，内含实性肿物，大小约3.3*2.9cm，强化不均，边缘毛糙，周围实变影与肿瘤分界欠清，考虑肿瘤原发灶，由于肺放疗后纤维变、体积缩小、内移所致；肿物左肺多发小叶间隔增厚呈高密度斑片、网格影，主要位于左肺尖及下叶背段，较前减少，考虑放疗后改变。左肺上叶空洞内见气液平面，左侧胸腔少量积液。

　　2019年9月19日（度伐利尤单抗维持治疗9周期后）胸部增强CT：左肺上叶纵隔旁肿物，现大小约3.2*2.3cm，较前略缩小，强化欠均匀，边界欠清，建议继续追随；左肺散在斑片及实变影，以左肺下叶为著，内见通气支气管影，倾向为放疗后改变。右肺下叶多发淡片影，右肺中叶少许索条影，同前大致相仿。

　　免疫治疗前后胸部增强CT对比

　　免疫治疗期间肿瘤标志物变化

　　3、案例总结

　　该患者为中年男性，初诊为不可手术的左肺上叶腺癌（IIIc期）左侧锁骨上淋巴结转移，双侧纵隔及肺门淋巴结转移，先进行序贯化放疗，后接受了Durvalumab单药维持治疗，在免疫维持治疗过程中，第3周期，第6周期后胸部增强CT均提示肿瘤持续缩小，疗效评价为缩小的SD（病变稳定）。期间患者咳嗽症状明显缓解，且未出现新发不适或其他不良反应。至今患者已接受了10个月的治疗，目前仍在治疗中。

　　本例的遗憾是由于肿瘤组织不够，无法进行PD-L1检测，所以虽然患者Durvalumab治疗获益，但对于后续其他患者的选择所能提供的借鉴意义有限。但从另外一个角度而言，在III期NSCLC化放疗后进行免疫维持治疗时，PD-L1表达似乎不是那么重要。另外，从本例的治疗过程看，轻度的放射后肺损伤似乎也不是免疫治疗的禁忌症，但治疗过程中密切观察是非常必要的。

　　本例患者为不可手术的局晚期NSCLC在常规化放疗后进行免疫治疗持续获益的典型病例。把该患者详细的治疗过程呈现于此，希望对大家有参考作用。

　　拓展阅读：

　　随着PACIFIC研究结果的公布，III期不可切除的NSCLC患者的治疗进入了新时代。这是一项随机双盲的III期对照临床研究，主要纳入接受含铂方案同步放化疗后的III期不可切除NSCLC患者，按照2:1比例随机接受12个月的Durvalumab单药维持（n=476例）及安慰剂（n=237例）治疗。在无病生存时间（progressionfreesurvival，PFS）方面，Durvalumab组的中位PFS是16.8月，安慰剂组是5.6月（P＜0.001）。在总生存（overallsurvival，OS）方面，Durvalumab组尚未达到中位OS，而安慰剂组是29.1个月。而在3年生存率方面，Durvalumab组明显优于安慰剂组（57.0%vs43.5%）。由此可见Durvalumab单药维持治疗给III期不可切除治疗NSCLC患者带来了明显的生存优势。另外，值得关注的一点是，在生存曲线中，Durvalumab单药维持治疗组在随访3年后开始进入平台期。这就意味着大约一半的患者可能有长期生存获益，但该点需要后期随访数据进一步证实。

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