吉非替尼联合卡培他滨三线治疗晚期结肠癌1例

　　一、患者整体情况

　　基本情况：

　　患者女，51岁，2007年6月22日于外院行体检时查腹部CT示“肝占位”，结肠镜病理示“结肠腺癌”，时无腹痛，无大便性状改变、体质量下降等症状。

　　既往治疗：

　　既往有子宫肌瘤病史八年。

　　患者于2007年7月14日行右半结肠切除术。

　　术后病理：示右半结肠腺癌Ⅱ级，黏液腺癌，侵及浆膜层外，切缘阴性，2枚小肠淋巴结、3枚肠系膜上动脉淋巴结均未见癌转移，结肠淋巴结3/23(+)。

　　免疫组化染色:环氧合酶(COX)-2(+)，内皮生长因子受体(EGFR)(-)，血管内皮生长因子(VEGF)(++)，p53(-)。随后半年内于外院行4次肝脏介入治疗，其后在家休养。

　　二、治疗情况

　　2008年6月5日于我院复查就诊。查全腹部CT示:肝右前叶转移。诊断为结肠腺癌术后肝转移Ⅳ期。给予患者FOLFOX4方案化疗12周期，白细胞减少Ⅰ～Ⅱ度。

　　2008年10月7日复查CT示:肝脏未见异常病灶，疗效为完全缓解(CR)。其后定期复查。

　　2009年4月29日查血清CA19-9336．5U/mL，胸腹部CT示肝脏复发。

　　2009年5月6日对既往手术标本检测发现K-ras基因为野生型。随后给予患者FOLFIRI方案作为二线化疗，疗程8周期，复查CA19-9降至正常范围，期间疗效为疾病稳定(SD)。因化疗后体质欠佳患者未能继续治疗。

　　2010年2月、3月复查血清CA19-9分别为124．6U/mL、215．2U/mL，复查胸腹部CT示肝左叶新发病灶，右中肺结节灶，疗效为疾病进展(PD)(见图1)。

　　图1肝左叶新发病灶，右中肺结节灶，疗效PD

　　2010年3月31日起予患者卡培他滨(商品名:希罗达)1500mgbidd1～14q4w，同时联合吉非替尼(商品名:易瑞沙)250mgqd不间断治疗，至今共治疗24周期。2周期后疗效PR(见图2)。

　　图2肝脏病灶改善，疗效PR

　　整个治疗期间手足综合征Ⅰ度，腹泻Ⅰ度，颜面、躯干部皮疹，余无明显治疗相关毒副反应发生，KPS评分维持80分以上。治疗后血清CA19-9明显下降，并于2010年5月恢复正常水平(19．8U/mL)，多次复查CT均未见肿瘤进展(见图3)。目前该例患者仍在继续治疗和随访中。

　　图3肝脏病灶未见肿瘤进展

　　三、案例讨论：

　　目前转移性结肠癌的标准一线化疗方案是奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)和氟尿嘧啶类药物组成的方案，如FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX等，FOLFOX和FOLFIRI互为一线或二线化疗方案的地位已得到认可。而对于三线治疗方案，NCCN结肠癌指南主要推荐西妥昔单抗(C225)、帕尼单抗或C225联合CPT-11以及最佳支持治疗(BSC)或进入临床试验。

　　有研究采用吉西他滨与5-FU组成的方案、CPT-11、L-OHP与5-FU组成的三药联合方案对难治性或转移性结肠癌行三线治疗，患者疾病控制率(DCR)分别为62．2%和82%。然而有些患者二线治疗失败后，KPS评分较低，无法耐受联合化疗，只能采用单药化疗。Ardavanis等将卡培他滨作为三线方案，治疗CPT-11、L-OHP、5-FU治疗失败的结直肠癌患者，结果显示DCR为53%，平均疾病进展时间(TTP)为4个月，总体生存期(OS)为6个月左右，且严重毒副反应发生率低。对于转移性结直肠癌的靶向治疗，VanCutsem等已证实C225适用于K-ras野生型患者。

　　本例患者最初就诊于我院以及后期肝脏转移性复发时，仅存在肝脏单发转移病灶，均有根治性手术机会，但患者不愿接受再次手术。由于患者手术标本K-ras基因检测结果为野生型，在二线、三线化疗时均可考虑C225靶向治疗，或选择化疗联合贝伐单抗治疗，但上述两种药物价格昂贵，患者经济上难以承担。随后笔者查阅文献发现，小分子酪氨酸激酶抑制剂亦可用于晚期结直肠癌的治疗。有体外研究发现，对C225高度抵抗的肺和头颈部肿瘤细胞株，吉非替尼或厄洛替尼仍有很好的抑瘤作用，提示酪氨酸激酶抑制剂可能通过调节胞内EGFR信号通路而发挥抑瘤作用。Chau等给予氟尿嘧啶类药物抵抗的转移性结直肠癌患者吉非替尼联合CPT-11治疗，结果显示肿瘤应答率为11．1%，OS为9．3个月。Kuo等以吉非替尼联合FOLFOX4治疗既往至少接受过一种方案(主要是L-OHP为基础的方案)治疗的27例转移性结直肠癌患者，结果显示肿瘤应答率为33%，SD为48%，OS为12个月。与C225和贝伐单抗相比，吉非替尼价格合适。本例患者在三线治疗时选择了吉非替尼联合卡培他滨，治疗2周期后患者取得PR的效果，血清CA19-9亦恢复正常。6周期治疗结束仍保持PR状态。

　　Waddell等的研究表明，短程XELOX方案治疗后，继以卡培他滨单药维持治疗，转移性结直肠癌患者的无疾病进展期(PFS)和OS分别达8．1个月和23．1个月，说明维持治疗策略在临床实践中的实用性和有效性。因此，对本例患者选择吉非替尼和卡培他滨这两种药物继续维持治疗，至今无肿瘤进展迹象，CA19-9维持正常，且整个过程中治疗相关毒副反应低，患者耐受性良好。至今患者仍处于PFS，这种状态对有肝转移的晚期结肠癌实属不易。由于结直肠癌一线、二线治疗失败后患者异质性较大，在实际工作中对三线方案的选择更多依靠临床医师的经验和判断。目前对吉非替尼联合卡培他滨治疗晚期结肠癌，以及采用何种高效低毒的药物进行维持治疗，值得进一步积累病例数行后续研究。

　　参考文献：

　　毕延智,宋红蕾,胡岳棣,etal.吉非替尼联合卡培他滨三线治疗晚期结肠癌1例[J].胃肠病学,2012,17(10):639-640.

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