针对肺癌“钻石”突变耐药难题，第四代靶向药来了！

　　第四代ALK抑制剂正奔跑在抗癌的路上，以期解决ALK阳性患者心中的「耐药」之痛！

　　1、幸运的"钻石“突变，耐药难题如何破？

　　在非小细胞肺癌的病程中，有一部分“不太听话”的基因被称为“驱动基因”，类似汽车发动机，启动发动机可以使汽车行驶在路上，但如果人体细胞内的“驱动基因”被启动，就会驱使癌细胞生长发展，继而形成肿瘤。“上有政策下有对策”，也正因此科学家们找到了让“发动机”熄火的办法--靶向治疗，靶向药能够有效阻止肿瘤进展。

　　ALK（间变性淋巴瘤激酶）就是驱动基因的一种，ALK突变就是“驱动基因”启动活化的意思。很多医生把ALK突变称之为“钻石突变”，其一是因为这类基因突变的人群大约只有4-7%，多为年轻的患者、女性患者、不抽烟的患者以及无EGFR和KERS突变的患者。虽然这类群体较少，但使用ALK抑制剂治疗效果却不错，有研究表明，目前已有的一、二代ALK抑制剂序贯治疗的平均生存期已经超过4年，总生存期约为89.6个月左右，差不多7年，甚至有晚期患者可以带病生存超过十年！

　　ALK抑制剂是通过抑制ALK基因上相应的位点，从而阻止ALK启动活化癌细胞，使肿瘤失去生长条件。虽然针对ALK突变的抑制剂效果不错，但仍逃不过「耐药」一劫。一旦耐药，之前敏感的位点会发生突变，需要更换对突变位点更敏感的药，以免病情进展。随着疾病研究不断深入，目前ALK第四代抑制剂已经成功进入试验阶段。一物降一物，第四代药物的出现，让我们在抗癌路上走得更远。

　　2、第四代药瑞波替尼来了！

　　有些患者和家属可能已经对第四代ALK抑制剂有所耳闻，最近又有好消息传来：瑞波替尼（TPX-0005）已经进入临床II期试验。

　　瑞波替尼是一种新型ALK抑制剂，身材小巧，结构致密，药效持续时间比前几代药物更久。对耐药突变位点G1202R和L1196M有明显的抗肿瘤活性，可以有效缩小肿瘤大小[7]。

　　根据研究显示，第三代药耐药后经常会出现两种以上位点突变，而既往的ALK抑制剂仅仅只对单一位点突变起效，这使得一代、二代、三代药物通通无效。而第四代药物瑞波替尼就厉害了，它可以有效抑制大量ALK位点突变，特别是临床观察到的G1202R、L1196M等复合突变。此外，对野生型ALK突变和NSCLC的其他分型可能也有较好的抑制作用[7]。

　　既往研究发现Src激酶可以促进癌细胞迁移、粘附和增殖，也是患者对ALK抑制剂产生耐药的“凶手“之一。目前根据临床前期试验发现，瑞波替尼也是一种有效的Src抑制剂，可以从另一个角度抑制癌细胞增长转移[7]。

　　由此看来，第四代药物瑞波替尼不但可以有效解决一、二、三代药产生的耐药后无药可用的难题，相比前三代ALK抑制剂，它在抑制癌细胞的转移上也有显著的优势。

　　3、ALK抑制剂耐药机制全盘点，新药研发持续发力！

　　第四代抑制剂的研究进程使我们欢欣鼓舞，接下来科普君带大家一起看看，从一代药到三代药的耐药都是怎么发生的？发生耐药后，又该如何解决呢？

　　一代药：克唑替尼不负众望

　　一代药以克唑替尼为代表，于2013年在我国上市。通过抑制阻断ALK的激酶蛋白，使得ALK无法顺利启动发生突变，从而抑制肿瘤细胞增殖，加速癌细胞凋亡。

　　在既往研究中，克唑替尼与化疗比较，可以快速缩小肿瘤，缓解症状，并且显著的延长了患者的无病生存期（10.9个月）[4]。尽管疗效显著，但克唑替尼多在应用10个月左右开始发生耐药。

　　在对克唑替尼的耐药机制研究中发现，由于其不能有效透过血脑屏障，导致疾病进展出现脑转移是治疗失败的主要原因，其次ALK可能出现了其他位点突变，原来的位点对药不敏感，是耐药的第二大原因，第三点是目前研究领域的热点，即旁路激活：如患者发生了IEGFR、ERAS获得性突变、c-KIT基因扩增等[2]。

　　（小贴士：常见的克唑替尼耐药后的位点突变有：I1171T、S1206Y、G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L、1151Tins等。[2]）

　　因此，在应对克唑替尼的耐药时，如果出现脑转移，部分医生会采用头部放疗+克唑替尼的方式延续治疗。如果脑转移进展较快，转移的肿瘤比较多，再加上基因检测显示已经发生位点改变，医生会考虑直接换成二代药治疗。

　　二代药：塞瑞替尼、阿来替尼后来居上

　　2018年我国先后上市了塞瑞替尼、阿来替尼，这是ALK二代药的两个代表药物。第二代药抑制ALK突变的效力更强，只需要很小量的药物浓度就可以收获不错的效果，同时增强了血脑屏障的通透能力，有效控制脑转移。[2]

　　在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC（非小细胞肺癌）获得了很好的疗效，中位无疾病进展生存期（PFS）几乎延长一倍，(16.6个月vs8.1个月)[3]。

　　ALEX研究是第一个阿来替尼和克唑替尼头对头比较一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示阿来替尼的PFS为34.8个月，非常显著地优于克唑替尼的10.9个月，且对脑转移的NSCLC患者显示了较好疗效[4]。

　　由于药物内部分子结构有差异，导致了不同的耐药机制，二代药产生耐药的主要原因可能与ALK基因的位点再次突变有关。二代ALK抑制剂治疗后会发生更高比例的ALK激酶域耐药突变，此类耐药属于ALK依赖性耐药，序贯第三代药劳拉替尼或布加替尼是首选；而另一类耐药机制为ALK抑制剂获得性耐药，即非ALK依赖性耐药，机制之一为细胞内旁路激活，此类耐药如有可针对靶点，首选EGFR/MET/BRAF/ROS1等靶向药物[5]。

　　因此，二代药发生耐药后，需通过做二次基因检测和肺部重复活检，才可以确定是否可以应用三代药，或者联合其他治疗方式控制病情。

　　三代药：劳拉替尼持续发力

　　三代ALK抑制剂以FDA已获批的劳拉替尼为代表，对包括G1202R在内的几乎所有ALK耐药突变都具有较好的抗肿瘤活性。同时提高血脑屏障渗透性，对脑转移控制更好。研究结果显示，劳拉替尼可以将NSCLC患者的生命再次延长5-6个月。

　　劳拉替尼具有良好的安全性，最常见的不良反应主要为高胆固醇血症、高甘油三酯血症[6]，目前劳拉替尼已经获批在香港上市。

　　和一代、二代抑制剂由于单个位点突导致的耐药相比，劳拉替尼却会出现复合突变，即2种以上位点改变。ALK融合基因耐药突变是三代药劳拉替尼耐药的主要原因，约占50%。不过别担心，这反而是一件好事。

　　因为在劳拉替尼位点突变的过程中，出现了一个有趣的现象：可能会再次出现对一二代药敏感的位点突变。如此一来，ALK突变就变成了一个循环的过程，有点“风水轮流转“的感觉。因此劳拉替尼耐药之后，可能有些患者会换回克唑替尼或者阿来替尼，生存期继续延长。

　　2020年我们翘首期待瑞波替尼的临床效果，科普君在收集资料的过程中还注意到，另一个第四代抑制剂TPX-0131准备于2021年申请美国FDA的临床I期试验研究[7]，除此之外，新一代、二代药物布加替尼、恩沙替尼等抑制剂也处于临床试验中。

　　多个ALK抑制剂在2020年持续发力，也将会带来更多有效数据，为ALK突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者解决疗效、耐药等问题。ALK阳性的患者们，答应科普君，请你们一定要再坚持一下，新药马上就来了！

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