间质性肺疾病病史的患者一定不能用免疫？NO，PD-L1抑制剂治疗晚期肺癌伴间质肺病患者达CR！

　　简要病史：

　　患者基本情况：

　　患者77岁老年男性，2018因大腿疼痛发现局部肿物。

　　2018年1月8日右大腿肌肉层低回声肿块穿刺：纤维组织内见鳞状细胞癌浸润，考虑为转移癌。

　　PET-CT检查：

　　1.右肺下叶高代谢肿块,右大腿上段肌肉高代谢肿块,左肩部肌肉、双侧肩背部肌肉、右侧第5、6肋间隙、右髂肌、左髂腰肌及左臀部肌肉多发高代谢灶,纵隔及肠系膜间隙高代谢淋巴结；综上考虑恶性,右肺癌伴多发转移可能性大；

　　2.双肩关节代谢对称性增高,考虑炎性或生理性摄取；

　　3.双肺多发斑絮影,代谢增高,考虑间质性改变；

　　4.冠脉钙化灶。

　　基线胸部CT提示：双肺多发斑絮影,代谢增高,考虑间质性改变

　　案例

　　治疗过程:

　　该患者具有比较明确的间质性肺炎病史，但考虑durvalumab在免疫性肺炎发生率较低，尝试进行了durvalumab免疫治疗.

　　于2018年1月26日开始给予durvalumab治疗。在用药2周期后，复查肿瘤明显缩小约40%，达PR（部分缓解）。

　　继续维持durvalumab治疗1年半，未发现免疫性肺炎。近期复查肿瘤疗效达cCR（临床CR），完全缓解状态。

　　案例

　　病例讨论

　　（1）durvalumab引起间质性肺炎发生率较低

　　PD1/PDL1免疫类药物整体不良反应发生率要明显低于化疗，但是有自己特异的一类不良反应，即自身免疫性炎症，容易受累的器官包括肺、肝、内分泌腺体及结肠等。在肺部即表现为间质性肺炎的发生。因此，在临床治疗的过程中，部分较重的间质性肺病的患者（需要激素持续治疗的）需要深究而谨慎纳入。但并非完全排除在外。本案例即为临床展示了一例间质性肺病患者在使用durvalumab后获得完全缓解的成功案例。进一步增加了我们临床用药的经验和信心。纵观durvalumab药经典研究中的不良反应数据，间质性肺炎的发生率不高，单药4%以下。作为III期放化后的巩固，也并未出现放免叠加治疗后的肺炎的显著性增加。

　　①ATLANTIC研究：durvalumab三线治疗既往耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

　　在三个亚组的不良反应分析中，我们可以看到各组间质性肺炎的发生率均不高，1%-3%。3-4级的不良AE发生率为0-1%。

　　②PACIFIC研究：III期不可手术非小细胞肺癌患者，同步放化后采用durvalumab巩固，相比安慰剂巩固，肺炎的整体发生率（13.1%：7,7%）和3-4级的发生率（4.4%：3.8%）并未出现显著增加。

　　（2）结合位点不同，PDL1单抗间质性肺炎反应发生率比PD1更低。

　　PD1单抗药物进入机体后，不仅会阻断肿瘤上的PDL1与PD1的结合，发挥抗肿瘤作用。同时也会阻断生理性的PD1和巨噬细胞的PDL2的结合，引起间质性肺炎发生概率增加（打破PDL2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）。而PDL1单抗药物进入人体后，仅干扰了PDL1和PD1的结合，保留了PDL2的正常生理作用。因此，从基础理论上讲，PDL1单抗药物比PD1单抗药物发生间质性肺炎的发生率会更低。

　　理论之外，也得到了很多临床数据的证实。在多个回顾性临床数据综述中，PDL1单抗药相比PD1使用确实更加安全、低毒。

　　随着durvalumab的国内获批上市，我们也期待国内临床能对两类药物的安全性对比得出一些数据和结论。

　　（3）免疫治疗特色：长期治疗，持续起效，可致“痊愈”

　　除了低毒外，免疫治疗的另一大特色就是长效。PD1/PDL1免疫药物可以改变机体的免疫微环境，持续激动免疫细胞杀伤肿瘤。往往表现为起效稍缓慢，但效果很持久。在最近更新的2020版NCCN非小细胞肺癌指南中，免疫作为晚期非小细胞肺癌一线化免联合后单药长期维持用药以及III期不可切除非小细胞肺癌患者的单药长期巩固用药，凸显了免疫药物在长期用药巩固疗效中的地位。该患者在使用2次durvalumab即表现出较好的临床疗效，在后续使用一年的时间里，肿瘤持续缩小直至完全消失，CR。是非常经典的免疫药物长期治疗持续起效的案例。这也是未来临床进入免疫时代可能需要逐渐更新适应的治疗理念。

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