单抗+小分子抑制剂！乳癌HER2迎来双靶治疗时代！

　　随着帕妥珠单抗的国内上市，曲妥联合帕妥的双妥治疗成就了新的HER2叠加增效的佳话。不过单抗之间能搭配，HER2的小分子抑制剂是否也可以搭配HER2单抗呢，脑洞一开，国外的相关研究也立马开展起来。而且获得的疗效数据似乎并不亚于双妥搭配的疗效。

　　国内的拉帕替尼、吡咯替尼、国外的来那替尼、特卡替尼，都是经典的HERR2小分子口服抑制剂，这些靶向药不仅可以抑制HER2靶点，对HER1和HER4也有抑制作用，广谱抑制干扰乳腺癌细胞的生长。且因口服用药，被患者朋友们广泛应用。

　　1.来那替尼+T-DM1治疗双妥治疗耐药的乳癌患者，有效率为60%！

　　NSABPFB-10试验纳入了27例先前接受过化疗以及曲妥珠单抗（赫赛汀）和帕妥珠单抗（帕特捷）联合治疗进展的患者，所有的患者均为HER2阳性浸润性腺癌且具有可测量的疾病。排除曾接受过既往T-DM1或HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的女性。其中7例患者有脑转移，6例患者存在单一器官转移，21例存在多器官转移。所有患者接受3.6mg/kg的T-DM1静脉内注射，每3周一次，同时每日口服来那替尼，剂量分别为120mg，160mg，200mg或240mg，每3周一次。所有患者接受高剂量的洛哌丁胺预防腹泻。主要研究终点为安全性和耐受性以及ORR。

　　试验结果：

　　在20例可评估的患者中，12例患者出现客观缓解，其中3例患者为完全缓解CR，9例患者为部分缓解PR，有效率为60%，另外2例患者病情稳定SD，6例患者病情进展PD。

　　安全性方面，27例患者中，6例（22％）发生3级腹泻，25例（93％）发生任何级别的腹泻。其他最常见的3级治疗不良事件是血小板减少症（15％），恶心（11％）和高血压（11％）。

　　2.特卡替尼+赫赛汀+卡培他滨治疗双妥治疗耐药的患者，死亡率下降34%！

　　HER2CLIMB研究是一项随机对照的III期临床研究，研究纳入了612例既往接受过多种治疗的不可切除的局晚期或转移性HER2+的乳腺癌患者（既往中位治疗线数4线）。这些患者可以进行过帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和TDM1等HER2单抗的治疗，但既往接受过卡培他滨或TKI抑制剂治疗的患者被排除。脑转移患者被纳入，脑膜转移患者被排除。以2：1的比例随机分配到Tucatinib+赫赛汀+卡培他滨三药组或赫赛汀+卡培他滨两药组。无进展生存期PFS为主要研究终点。

　　结果显示：

　　（1）PFS

　　在曲妥珠单抗+卡培他滨基础上加上tucatinib，可以将经治进展乳癌患者的死亡率降低了34%，两组1年的PFS率分别为33.1%：12.3%(HR,0.54;95%CI,0.42-0.71;P<0.001)。PFS中位持续时间分别为7.8:5.6个月，两组有明确统计学差异。

　　（2）OS

　　2年随访时间节点，tucatinib三药联合组获得了44.9%总生存率，对照组只有26.6%的总生存率(HR,0.66;95%CI,0.50-0.88;P=0.005)，中位OS分别是21.9月：17.4月。

　　安全性方面，两组最常见的毒副反应是腹泻(80.9%vs.53.3%),手足综合征(63.4%vs.52.8%),恶心(58.4%vs.43.7%),f乏力(45.0%vs.43.1%),和呕吐(35.9%vs.25.4%)。

　　（3）有效率方面：

　　两组的有效率分别为41%：23%，P=.00008。

　　（4）脑转移患者的临床疗效

　　特卡替尼联合赫赛汀+卡培他滨的三联联合方案在脑转移患者的疗效依然不逊色。，与对照组赫赛汀+卡培他滨相比，脑转移患者的PFS分别为7.6:5.4个月，P＜0.00001。与整体人群的7.8个月的PFS相比，未受明显影响。

　　3.赫赛汀+来那替尼+紫杉醇作为HER2阳性局晚乳癌患者的术前新辅助治疗，病理完全缓解率可达50%！

　　NSABPFB-7研究探索了双靶治疗在术前新辅助的治疗价值。研究纳入了126例局晚期可手术切除的HER2阳性乳癌患者，将他们随机分组到紫杉醇+赫赛汀组、紫杉醇+来那替尼组、紫杉醇+赫赛汀+来那替尼组，治疗4周期后，进行手术治疗，术后继续给予赫赛汀1年的临床用药。主要研究终点定为术后pCR率。

　　研究结果显示，双靶组的pCR率明显高于单靶组，分别是50%：38.1%：33.3%。这种优势在内分泌受体阴性的患者组更为明显，73.7%：57.1%：46.2%。

　　HER2单抗+HER2小分子抑制剂的双靶治疗在晚期乳癌后线、局晚期乳癌术前新辅助治疗上都表现出极高的有效率。特别是对于既往双妥治疗耐药患者的后线治疗，依然能达到40%-60%的有效率，非常令人惊喜。乳癌后线治疗的患者朋友可以充分考虑双靶治疗方案的应用。

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