卫材重组免疫毒素Ontak(denileukin diftitox)在日本申请上市!

　　卫材(Eisai)近日宣布，已在日本提交抗癌剂denileukin diftitox(基因重组，开发代码：E7777)的营销授权申请(MAA)，用于治疗复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　该申请基于一项多中心、开放标签、单臂II期临床研究(Study 205)的数据。该研究在日本开展，评估了denileukin diftitox治疗复发或难治性CTCL或PTCL患者疗效和安全性。结果显示，研究达到了主要终点，并超过了预定的阈值，具有统计学意义：CTCL患者和PTCL患者的总客观缓解率(ORR)为36.1%(95%CI:20.8-53.8)。CTCL患者组(n=19)的ORR为31.6%(95%CI:12.6-56.6)、PTCL患者组(n=17)的ORR为41.2%(95%CI:18.4-67.1)。

　　该研究中，观察到的5种最常见的不良反应分别为：天冬氨酸转氨酶(AST)升高(89.2%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(86.5%)、低蛋白血症(70.3%)、淋巴细胞减少(70.3%)、发热(51.4%)。

　　denileukin diftitox(Ontak)作用机制

　　denileukin diftitox(基因重组)是一种白细胞介素-2(IL-2)受体结合部位与白喉毒素的融合蛋白，特异性结合于肿瘤淋巴细胞表面的IL-2受体。denileukin diftitox的抗肿瘤作用依赖于白喉毒素的胞内递送，白喉毒素抑制蛋白质合成，诱导细胞死亡。

　　卫材保留denileukin diftitox在日本和亚洲的独家开发和销售权。在其他地区，雷迪博士实验室(Dr. Reddy's Laboratories Ltd.)拥有开发和销售权。

　　在美国，denileukin diftitox于1999年2月获得加速批准，品牌名为Ontak，用于治疗持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL，孤儿药适应症)，此次加速批准基于缓解率和缓解时间数据。2006年3月，FDA对Ontak产品标签进行了修订，增加了对眼科不良事件的新警告，这些信息是基于上市后研究和自发报告。2008年10月，FDA将Ontak由加速批准转为常规批准。

　　Ontak治疗CTCL的疗效在一项安慰剂对照、多国、剂量范围研究中得到了证实。该研究共入组了144例肿瘤样本检测为CD-25表达阳性的Ia-III期CTCL患者，这些患者既往接受的疗法≤3种。研究中，患者随机分配静脉输注18mcg/kg、9mcg/kg剂量的Ontak、或安慰剂(生理盐水)，在每个疗程的第1-5天治疗(21天为一个疗程，最多治疗8个疗程)。

　　结果显示，18mcg/kg组、9mcg/kg组、安慰剂组的总缓解率(ORR)分别为46%、37%、16%，中位缓解持续时间(DOR)分别为220、277、81天。此外，Ontak 2种剂量组的无进展生存期(PFS)也表现出显著改善：与安慰剂组相比，18mcg/kg组、9mcg/kg组的疾病进展或死亡风险分别降低了73%(HR=0.27，p=0.0002)、58%(HR=0.42，p=0.02)。

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