靶向HER2的ADC抗体药物在非小细胞肺癌治疗中显示积极疗效

　　HER2(人表皮生长因子受体2)是一种基因，其过量表达或高水平突变与癌症的恶化程度相关。HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。目前在乳腺癌、胃肠道癌症和肺癌等实体瘤中都发现了HER2基因的异常现象。

　　纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的肿瘤学家Bob T. Li博士表示：“HER2靶向疗法已经在乳腺癌和胃癌证明是成功的，但是对于其他过表达HER2或HER2突变的恶性肿瘤，目前还没有获得批准的HER2靶向疗法，而这些患者的常规疗法不仅疗效有限且副作用大，亟待其他治疗选择。”

　　因此，Bob T. Li博士带领研究团队，在HER2过度表达或/和HER2基因突变的非乳腺癌、非胃癌等实体瘤患者中，测试靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu的安全性和临床活性。该1期临床研究结果显示Enhertu 在这些患者中显示出早期希望，研究团队将结果发表于Cancer Discovery上。

　　▲图片来源：cancerdiscovery

　　Enhertu在治疗肺癌显示出早期希望

　　Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd)是一款商业化的ADC药物，由阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共制药股份有限公司(Daiichi Sankyo)联合开发，于2019年12月20日获得美国FDA批准，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。

　　Enhertu是使用Daiichi Sankyo专有的DXd ADC技术进行设计的，由一种基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂(DXd)有效载荷连接的人源化HER2抗体组成。与通常进行化学疗法的方式相比，该设计旨在细胞释放时增强对癌细胞的破坏和杀伤力，并减少对细胞毒性有效载荷(或化学疗法)的全身暴露，因此该药物具有不少优点：高活性;高载药量;强渗透力;旁观者效应;毒素半衰期短;连接子稳定性。

　　在该研究中，共纳入60例HER2过度表达或/和HER2突变的非乳腺癌、非胃癌等实体瘤患者，其中20名患有结直肠癌(CRC)，18名非小细胞肺癌(NSCLC)以及22名被归类为其它癌症类型，包括唾液腺肿瘤(8例)、食道癌(2例)、子宫内膜癌(2例)、胆道癌(2例)、佩吉特病(2例)、胰腺癌(1例)、子宫颈癌(1例)、骨外黏液样软骨肉瘤(1例)、小肠腺癌(1例)、以及HER2突变的乳腺癌(2例)。

　　研究团队对所有60例患者进行了反应评估，数据显示：总体客观缓解率为28.3%，中位无进展生存期为7.2个月，中位总生存期为23.4个月。Enhertu在非小细胞肺癌患者中显示出早期希望。

　　其中，非小细胞肺癌(NSCLC)的客观缓解率最高，达到55.6%(10例);尤其在HER2突变型NSCLC中，客观缓解率为72.7%(8例)。结直肠癌(CRC)的客观缓解率为5%(1例)，其它类型癌症为27.3%(5例)。

　　在不同的肿瘤类型中，与治疗相关的紧急不良事件(TEAE)的发生频率相似。总体而言，有62.7%的患者经历了3级或更高级别的TEAE，而30.5%的患者经历了严重的TEAE。有49例患者因疾病进展、不良事件、死亡等原因退出或停止治疗。

　　数据表明了Enhertu在非小细胞肺癌，尤其是HER2突变型非小细胞肺癌中，具有一定的潜力。此外，Bob T. Li博士团队发表在Cancer Discovery的另一项研究《HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers》，也表明了Enhertu在治疗肺癌的潜力。

　　▲图片来源：cancerdiscovery

　　在第二份研究中，研究人员报告了一名在接受罗氏的ADC药物Kadcyla 治疗后疾病进展的NSCLC患者，在接受Enhertu治疗后，获得部分缓解，其肿瘤缩小了70%。

　　研究作者表示：“Enhertu在这些患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，这些结果表明我们应该在更大规模的研究中，测试Enhertu对于HER2过表达或HER2突变的肺癌患者中抗肿瘤活性。”

　　热门靶点：HER2

　　HER2是目前抗体药物中最为经典的靶点之一，目前已经有4款靶向HER2的抗体药物获FDA批准，其中罗氏拥有三款，分别是Trastuzumab、Pertuzumab和Trastuzumab Emtansine，以及上文中提到的Enhertu。

　　▲四款获得FDA批准的靶向HER2的抗体药物

　　全球市场方面，罗氏三大HER2单抗实现全球销售额超过120亿美元。在国外，HER2是一个热门的研究方向，同时在国内该靶向药物的竞争也非常激烈，Insight 数据库显示，目前有 13 家药企在研，其中复宏汉霖冲三生国健和在上市第一梯队，安科生物、海正药业、嘉和生物、华兰基因等公司目前处在III期临床试验。

　　HLX02是由复宏汉霖研发的一款全人源化的抗HER2抗体，于2019年4月HLX02获国家药监局新药上市申请受理。HLX02是首个在中国开发，并在中国、波兰、乌克兰及菲律宾等国开展国际多中心3期临床的曲妥珠单抗生物类似药，正在开发用于乳腺癌及转移性胃癌的治疗。

　　中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授在ESMO-Asia 2019会议乳腺癌专场中对HLX02的国际多中心大规模3期临床研究结果做了口头报告。该研究结果显示，达到了与原研药曲妥珠单抗(赫赛汀)相似的总缓解率，为71.0%。

　　结语

　　HER2的相关疗法药物无疑最成功的治疗药物，自1950年以来，欧美已经推出140款乳腺癌治疗药物。

　　目前也有一款HER2靶向药物被批准用于胃癌，目前在肺癌显示出HER2靶向疗法的早期希望，对于HER2突变的癌症类型来说，无疑是一个好消息，未来，让我们拭目以待!

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