奥希替尼耐药机制之EGFR L718Q/V突变

　　EGFR18外显子上的L718Q/V点突变，位于EGFR激酶结构域氨基端小叶（N-lobe）的磷酸结合环（P-loop）内。

　　L718Q/V突变可以与Del19或L858R形成顺式突变，也可以与Del19或L858R和T790M形成三联顺式突变，1-3代EGFR-TKI对它们的敏感程度不一。

　　第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼的耐药患者中没有发现过L718Q/V点突变，在体外实验中，吉非替尼或厄洛替尼对EGFRDel19+L718Q/V或EGFRL858R+L718Q/V无效。

　　第二代EGFR-TKI阿法替尼的耐药患者中也没有发现过L718Q/V点突变，在体外实验和真实患者中，阿法替尼对EGFRDel19+L718Q/V或EGFRL858R+L718Q/V有效。

　　L718，C797和奥希替尼三者形成三明治结构，L718Q/V突变会干扰奥希替尼与C797的共价健结合，降低奥希替尼的敏感性，对L858R的影响远大于对Del19。

　　在体外实验中，奥希替尼对EGFRDel19+L718Q敏感，对EGFRDel19+T790M+L718Q中等敏感，对EGFRL858R+L718Q和EGFRL858R+T790M+L718Q耐药；而阿法替尼对EGFRDel19+L718Q和EGFRL858R+L718Q敏感。

　　奥希替尼一线治疗EGFRDel19或L858R突变晚期NSCLC的三期临床试验FLAURA里，发现2例（2%）携带L718Q的耐药患者，分别为EGFRL858R+C797S+L718Q和EGFRL858R+L718Q+KRAS12D。

　　经检索GuardantHealth的外周血NGS检测数据库，接受过奥希替尼治疗的1117例L858R和1123例Del19突变NSCLC患者中，发现10例L718V，均为L858R突变患者；13例L718Q，其中8例为L858R突变患者，3例为Del19突变患者，与T790M和C797S突变共存情况见表1。

　　治疗策略

　　对于发生L858R+L718Q/V突变的奥希替尼耐药患者，可选用阿法替尼单药治疗，有数个有效案例报道，但后续会出现T790M突变，导致阿法替尼耐药。

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