新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！

　　“ADC药物就像生物导弹，精准锁定癌细胞，定点爆破，针对多种癌症都有效果”

　　4月6日，Immunomedics公司宣布，提前终止其ADC药物（抗体偶联药物）sacituzumabgovitecan治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的III期ASCENT研究。

　　需要注意的是，这可不是因为研究失败提前终止，而是因为实验数据“过硬”提前收官！

　　Sacituzumabgovitecan，大家可能会觉得很陌生，其实它还有一个代号IMMU-132。在2017年咚咚有过多篇文章报道。详情参考：

　　专治不服！全新抗癌药IMMU132继续挑战难治肺癌，控制率56%！

　　明星抗癌药IMMU132：挑战多种难治肿瘤，或加速上市！

　　数据显示：对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，PFS5.5个月，对于重度难治几乎无药可用的三阴乳腺癌患者来说，这样的疗效堪称惊艳。

　　目前，美国FDA正在重新审评该药物的上市申请，预计将于今年6月做出回复，获批在望。

　　可能有患者朋友会问：这款有效率一半都没有，PFS才5个多月的药有什么好在意的？

　　要知道，三阴乳腺癌是以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性表达得名。

　　相对于其它类型的乳腺癌，在年轻女性中更为常见，死亡率高、容易复发和转移。对激素疗法和靶向治疗（如赫赛汀）都不敏感，能用的治疗方法几乎只有化疗。

　　目前，虽然PD-L1抑制剂已经获批一线治疗，疗效相比于标准化疗有很大的提升，但后续终将耐药。二线化疗疗法的响应率仅百分之十几甚至更低，PFS仅2-3个月。更何况三线治疗。

　　毫不夸张的说，三阴乳腺癌的三线治疗，就是一块“硬骨头”，极度难治，无药可医。

　　在这种前提下，Sacituzumabgovitecan还能表现出33%的有效率，还能延长PFS到5.5个月，实属不易。所以，临床提前终止。

　　有意思的是，这导致药物归属公司盘前股价应声翻倍，市值从20亿美元上暴涨至41亿美元。可见大家对这款药的认可程度！

　　Sacituzumabgovitecan由两部分组成：靶向药部分Trop-2抗体和化疗药部分SN-38（类似于伊立替康）。与其他的ADC药物一样，Trop-2抗体部分可以特异的结合到肿瘤细胞表面，比如乳腺癌、肠癌和肺癌细胞；而SN-38可以轻松毒死癌细胞。

　　值得一提的是，Sacituzumabgovitecan是首个靶向TROP-2的抗体药。

　　另外，Sacituzumabgovitecan在其他癌种的临床试验也在开展当中，有多项临床同样有不俗的表现。

　　比如，在一线化疗失败的小细胞肺癌患者中，53名患者中14%的患者肿瘤缩小至少30%，达到PR水平；中位生存期7.5个月。除了三阴乳腺癌和小细胞肺癌，Sacituzumabgovitecan也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据，我们后续还会持续关注。希望早日上市！

　　除了sacituzumabgovitecan之外，近期还有多款新型ADC药物展现出了不错临床效果：

　　2019年12月18日，美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物EnfortumabVedotin，用于化疗/PD-1治疗失败的晚期尿路上皮癌，12%的患者肿瘤完全消失；

　　2019年12月21日，美国FDA批准靶向HER2的ADC药物DS-8201上市，用于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者，有效率61%。

　　在这里，我们给大家总结一下其它ADC药物，同时我们也会继续关注这类新药，及时给大家报道最新进展。

　　1、EV：PD-1耐药的病人

　　肿瘤都有可能完全消失

　　2019年12月18日，FDA加速批准EnfortumabVedotin（简称EV）上市，成为近年来第二个用于实体瘤治疗的ADC药物（第一个是T-DM1）。EV最大的亮点是可用于PD-1/PD-L1抗体无效的患者。

　　在一个代号为EV-201的临床试验中，125名普通化疗、PD-1/PD-L1抗体都用过，疾病进展、治疗失败的晚期尿路上皮癌患者，接受EV治疗（1.25mg/kg，4周一疗程，第1/8/15天各一次）。

　　结果显示：12%的病人肿瘤完全消失，32%的病人肿瘤缩小超过30%，34%的病人肿瘤保持基本稳定——数据如此亮眼，因此得到了美国FDA加速批准上市的隆重礼遇。

　　对癌症患者来说，EV的成功在于让大家看到了PD-1耐药后的治疗希望。一段时期以来，不少病友视PD-1为最后的救命稻草，仿佛PD-1一旦无效，就彻底没辙了。

　　其实大可不必这样灰心失望，事实上，众多新型靶向药以及抗体偶联新药，用于免疫治疗失败的晚期难治性实体瘤患者，依然会有很好的结果，甚至一小部分病友也可以实现长期生存。参考：踩油门、松刹车:克服PD-1药物耐药,免疫靶向各显神通

　　2、DS-8201：靠实力刷屏的癌明星

　　带给我们一些启示

　　2019年12月21日，FDA批准DS-8201上市。2020年3月26日，DS-8201又在日本获批上市。

　　对于DS-8201的疗效，咚咚已经做过解读（还没有看过的病友，欢迎点击下文补课：颠覆传统,化疗药也能精准锁定癌细胞?“靶向+化疗”结合,全新抗癌药DS-8201刷屏了!）。

　　DS-8201的确是了不起的新药，针对已经接受过六七种其他方案治疗的极端难治的晚期乳腺癌患者，依然可以实现61%的有效率、获得超过1年多的中位无疾病进展生存期，实在堪称亮眼的奇迹。

　　关于这个新药，咚咚有三点独家点评：

　　1）DS-8201所用的单抗是赫赛汀，和另外一个已经上市多年的ADC药物T-DM1，用的是一样的单抗。但是两者所绑定的化疗药不同，DS-8201绑定的是一个类似于伊立替康的药物，而T-DM1绑定的是一个类似长春新碱的药物。

　　此外，DS-8201每个单抗后面带了8个化疗药分子，相当于一把连环扫射的机关枪，每扣动一次扳机，就能发射出8颗子弹，这也是这个药物威力如此强大的原因之一。

　　2）临床试验入组的患者，几乎都已经用过赫赛汀、T-DM1、帕妥珠单抗以及其他靶向HER2的小分子靶向药，是一些已经被四五个甚至五六个靶向HER2的靶向药轮番轰炸、结果失败的极端难治的晚期乳腺癌患者。

　　他们使用DS-8201之后，依然有高达61%的患者肿瘤明显缩小。再一次说明，HER2扩增的乳腺癌是一群对HER2信号通路“深度上瘾”的癌细胞，只要不遗余力地、变着法子地阻断HER2这条信号通路，就有可能再一次出现奇迹。

　　3）在前期的小规模临床试验中，DS-8201也被用于HER2阳性的胃癌等其他难治性晚期实体瘤，同样有不俗的表现。

　　比如，44例其他治疗失败的HER2阳性的胃癌，接受DS-8201治疗，客观有效率高达43.2%。

　　又比如，11例携带HER2突变的NSCLC患者，接受DS-8201治疗，ORR高达72.7%，中位PFS达到11.3个月。未来值得期待。

　　3、遍地开花：针对这些癌种的ADC

　　都在开发中

　　除了上述的乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤有ADC药物，重磅出炉。其他实体瘤里，也有众多ADC正在研发中，其中不少候选药物初步数据不俗。

　　针对难治肺癌：DS-1062是一款靶向Trop2蛋白的ADC药物，是由第一三共开发，跟DS-8201是兄弟。

　　在2019年的世界肺癌大会期间，在7位接受推荐治疗剂量（8mg/kg）治疗的复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。

　　值得注意的是，这些肺癌患者已经接受过包括EGFR/ALK抑制剂和PD-1药物在内的标准疗法的治疗，在临床上也属于重度难治的患者类型。

　　针对脑胶质瘤：Depatux-M是一款靶向EGFR的ADC药物。

　　260名已经接受过标准的放化疗后复发难治的胶质瘤患者，随机分成两组，一组接受Depatux-M单药治疗，一组接受Depatux-M联合传统的化疗药替莫唑胺治疗。

　　结果显示：两组的疗效基本相当，长期随访显示联合用药组患者疾病进展风险下降34%。

　　针对晚期前列腺癌：新药DSTP3086S是一款靶向STEAP1的ADC药物。

　　62名患者接受了有效剂量治疗（>2mg/kg3周一次），11名患者肿瘤标志物下降超过一半。在可进行影像学评估的36名患者中，2名患者肿瘤缩小超过30%；27名治疗前血液中可以检测到较高循环肿瘤细胞的患者，接受治疗后有16名患者血液中循环肿瘤细胞降低到不可测的程度。

　　最后，期待更多ADC药物能给更多患者带来新的希望，为相关研发人员点赞。

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