新指南新策略！一文掌握III期肺癌治疗决策

　　肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。非小细胞肺癌占全部肺癌的约85%，其中，按病情严重程度又分为I期、II期、III期、IV期肺癌。

　　I期和II期肺癌都属于早期发现的肺癌，手术后5年生存率较高。IV期肺癌阶段，癌细胞出现向胸腔之外的远端扩散，5年生存率只有5%左右。

　　III期肺癌的阶段，癌细胞出现扩散但仍局限在胸腔内，因此III期肺癌也被称为局部晚期肺癌，大多数失去了最佳手术治疗时机。然而“局部晚期”并不等同于“晚期”，与传统认识里认为III期肺癌和IV肺癌同属“晚期阶段”不同，III期肺癌的治疗仍以治愈为首要目的，而IV期肺癌治愈可能性低，主要是延长生存期和改善生存质量。

　　非常遗憾的是，这占到非小细胞肺癌30%的III期患者，时常被误导或误诊为“晚期”，进而放弃了更好的诊疗机会。III期肺癌的诊治仍有较多争议，III期患者如何把握好自己身上的治愈机会？怎样做出正确的治疗选择？

　　不久前，亚洲胸部肿瘤研究组(ATORG)发布了最新的III期肺癌指南，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组也发布了《Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）》，有这两个指导性的文件，相信会给III期患者更好的指导！

　　驱动基因突变检测必不可少

　　最新研究显示，辅助靶向治疗相比辅助化疗能够显著延长无病生存期（DFS），鼓励对手术治疗的III期患者进行靶点检测。PD-L1免疫组化作为III期患者预测性生物标志物的作用还未明确。

　　ATORG共识

　　生物标志物检测在III期NSCLC患者中的预测作用仍在进行中，但是鉴于敏感EGFR突变的高发生率和对治疗决策的潜在影响，鼓励进行EGFR敏感突变检测以促进决策关于III期疾病的最优方案[II,C]。

　　中国Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识

　　绝大多数专家(97%)推荐III期NSCLC患者行表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合、ROS1受体酪氨酸激酶基因重排分子标志物检测。

　　可手术III期NSCLC治疗标准

　　可手术的III期NSCLC患者最佳手术方式是肺叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫。

　　ATORG共识

　　在因偶发性N2期疾病而进行前期切除的患者中，不论突变状态如何，所有III期患者均可接受辅助化疗±辅助放疗（RT）[I,A]。

　　如果N2期患者考虑手术治疗，最好是纵隔淋巴结清扫加肺叶切除术，预先计划好新的辅助化疗或放化疗[I,A]。

　　对于病理N2期、局部控制改善超过毒性风险患者，应考虑术后RT[IV,C]。

　　术前新辅助EGFR-TKI不是标准治疗，但对于EGFR敏感突变的III-N2期患者，经多学科评估后，可考虑术前厄洛替尼作为另一种治疗方案[II,C]。

　　中国Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识

　　可手术切除患者的手术方案：所有专家一致推荐，可切除的III期NSCLC患者最佳手术方式是肺叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫；绝大多数专家(93.3%)推荐，如果术前淋巴结病理检查可证实单站N2，建议诱导（也称新辅助化疗）化疗后手术。

　　可手术切除患者的放化疗方案：如果术前淋巴结病理分析证实单站N2，绝大多数专家(82.4%)推荐，如果术后同一肺叶内存在多个T3病灶和同侧肺不同肺叶内多个T4病灶，建议辅助化疗。如果行全肺切除，理论上不建议行术后辅助化疗，但一般状况好的患者可以考虑术后辅助化疗。所有专家一致推荐，对术中可疑的阳性切缘或纵隔阳性淋巴结进行钛夹标记，用于术后辅助放疗定位。所有专家一致推荐，手术切除的III期NSCLC患者术后应当常规进行辅助化疗，推荐含铂的双药化疗为首选方案，应优先考虑顺铂为基础的双药化疗。如存在基因突变的患者，或可接受靶向治疗。

　　可手术切除患者的靶向治疗方案：对于III期EGFR突变阳性患者，虽然存在争议，但专家组仍建议患者接受术后辅助EGFR?TKI靶向治疗(51.9%专家同意)。绝大多数专家(92.3%)推荐，若进行辅助EGFR?TKI靶向治疗，用药时间不少于2年。

　　不可手术III期NSCLC治疗标准

　　对于不可手术的III期非小细胞肺癌的治疗推荐为同步放化疗或序贯放化疗。

　　ATORG共识

　　同步放化疗建议采用2-4个周期的顺铂为基础的双药化疗，放疗剂量为60-70Gy，每日分割剂量为1.8-2Gy，应满足正常组织的所有剂量限制[I,A]。

　　序贯放化疗可考虑用于不适合标准同步放化疗的患者[I,A]。对于不符合化疗的患者，最佳单独胸部放疗是可选择的治疗方案[I,A]。不宜接受手术切除或根治性放疗的患者应考虑进行全身治疗[I,A]。

　　PCI在III期NSCLC中不发挥作用[I,A]。

　　中国Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识

　　不可手术切除患者的放化疗方案:所有专家一致推荐不可手术切除的III期NSCLC以根治性放化疗作为标准治疗方案。

　　推荐首选同步放化疗，对于高龄、PS为2分、有合并症或无法耐受同步放化疗者，序贯放化疗可作为替代方案。

　　所有专家一致推荐，同步放化疗的化疗方案，首选以顺铂为基础的联合化疗，同步放化疗建议2-4个化疗周期，同步放化疗后不需要进行巩固化疗。

　　所有专家一致推荐根治性放疗的总剂量为60~66Gy，1.8~2Gy/d，30~33次。

　　对于同步放化疗，最大总治疗时间不应超过7周，序贯放化疗应尽量缩短放疗的总时间。

　　推荐度伐利尤单抗巩固治疗

　　2017年PACIFIC研究首次在ESMO大会上公布，研究所带来的结果让很多医生和患者欣喜不已。放化疗联合免疫治疗为患者带来生存获益。

　　ATORG共识

　　在不可切除的III期NSCLC中，完成同步放化疗后应考虑度伐利尤单抗巩固治疗12个月[I，A]。

　　序贯放化疗或切除后免疫检查点抑制剂的最佳测序仍是一个悬而未决的问题，需要进行前瞻性评估[V，C]。

　　中国Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识

　　不可手术切除患者的巩固治疗方案:放化疗(包括同步及序贯)后4-8周无进展的患者，绝大多数专家(80%)推荐使用度伐利尤单抗巩固治疗，治疗时间为1年。

　　EGFR阳性患者推荐新辅助靶向治疗

　　EGFR靶向药辅助治疗一直都在探索之中。关于EGFR突变阳性患者术后靶向药的用药时间，现有的研究多采用2年维持治疗。在是否使用度伐利尤单抗巩固治疗方面，仍存在争议。

　　ATORG共识

　　经过多学科评估后，如果不适合进行辅助化疗，则III期淋巴结阳性、EGFR敏感突变的根治性切除手术后需要考虑2年EGFRTKI辅助治疗[II，B]。

　　如果在临床试验之外考虑使用辅助EGFRTKI治疗，则应使用第一代EGFRTKI[II，B]。

　　不可切除Ⅲ期EGFR敏感突变患者明确放化疗后不应排除使用度伐利尤单抗巩固治疗[V，C]。

　　建议患者参加III期EGFR敏感突变NSCLC的临床试验。

　　中国Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识

　　对于EGFR突变阳性的III期患者是否应当进行新辅助靶向治疗，绝大多数专家(90.6%)推荐考虑EGFR?TKI新辅助靶向治疗。多数专家(72.5%)不推荐EGFR突变阳性的患者放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗。

　　小结与展望

　　III期非小细胞肺癌的治疗涉及多个学科，改善这异质性患者生存率的策略仍然是一个长期的挑战。

　　在精准肿瘤时代的迅速发展下，应该探索更多肿瘤生物学差异的分层策略，以便治疗方法能够适应特定人群。同时，应该建立协作的真实世界数据库，并开展前瞻性随机试验以更好的描述亚洲非小细胞肺癌患者的独特人口统计学特征。

　　我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的医疗科技带来了无限希望，相信在肿瘤学家的不懈努力下，我们终将战胜肿瘤！

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