疗效惊人！耐药突变Met14迎来全球首个靶向药!

　　身患肿瘤对每一个患者，甚至每一个家庭都是一种噩耗。特别的，如果不幸患上的还是缺乏有效治疗药物的那一类，就更让人感到无助和绝望了。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85％，是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近些年来，患上非小细胞肺癌变得不那么绝望，随着免疫治疗和靶向治疗的兴起，不少患者靠吃着一代一代的靶向药活过5年门槛，甚至10年、20年。

　　但前提是，这些患者存在常见的驱动基因突变，比如EGFR、ALK等。然而除了常见的突变，还有不少罕见突变，如EGFR20突变、RET、ROS1、HER2、Met外显子14突变等。我们今天的主角，Met外显子14突变，就是一种曾经让人绝望的罕见突变，发生率3%~4%，始终缺乏针对性的靶向药。

　　这一状况终于在最近迎来突破。

　　3月25日，默克宣布日本厚生劳动省批准其Tepmetko(Tepotinib)上市，用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服Met抑制剂。

　　要知道，在Tepotinib之前，全球只有克唑替尼和卡博替尼这两款Met相关药物获批上市，但它们都属于多靶点抑制剂，并不仅仅是抑制Met。

　　Tepotinib的获批，对于Met罕见突变患者来说，无疑是最后的救命稻草！

　　Met基因突变：肿瘤药物耐药的关键

　　间质表皮转化因子(c-Met)是受体酪氨酸激酶的一种，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合可激化下游信号通路，包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等，进而促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移、血管生成。

　　当Met基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。同时，c-Met下游通路的激活也会造成EGFR抑制剂原发和获得性耐药。而Met基因异常的形式多种多样，主要包括突变、扩增、重排和过表达。

　　近年来在肺癌异常驱动基因中最受关注的是Met外显子14突变(Metex14alterations)。

　　Met外显子14突变多发生于非小细胞肺癌，其中在肺腺癌中发生率约为3％，在肺鳞癌中的发生率略高于2％，在化疗耐药的肺肉瘤癌中则高达32%；此外，Met外显子14突变的NSCLC中有15~21％的患者同时具有Met扩增。

　　研究发现，c-Met基因突变正是在许多肿瘤药物耐药的关键所在。

　　Met外显子14突变和不良预后相关。c-Met外显子14位于蛋白近膜区域，与c-Met内吞和降解密切相关。如果缺失了外显子14片段，c-Met的内吞和降解功能就会受到严重损失，进而使信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移、血管生成。

　　Met突变靶向药物，寥寥可数！

　　近年来，随着Met靶向药物研究的不断深入，Tepotinib、Capmatinib和Savolitinib是研究数据相对较多的3个药物。而今，Tepotinib已在日本获批上市，这是全球首个获批上市的口服Met抑制剂。

　　Tepotinib（Tepmetko）

　　Tepotinib是一种口服的高选择性Met抑制剂，可抑制Met突变引起的Met受体信号转导，包括Met外显子14跳跃突变、Met扩增或Met蛋白过度表达。

　　此次获批是基于一项单臂、II期VISION研究，该研究共纳入99例（包括15例日本患者）经组织活检或液体活检确诊的Met外显子14跳跃突变的NSCLC患者。

　　结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率（ORR）为42.4%，中位应答持续时间（DOR）为12.4个月。

　　在安全性方面，Tepotinib耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件(TRAE)为周围水肿(53.8%)、恶心(23.8%)和腹泻(20.8%)。

　　但是，目前Tepotinib尚未在日本以外的其他国家获批。在中国，该药有4项临床试验正在进行，希望能得出优异的数据。

　　Capmatinib（卡马替尼）

　　Capmatinib（INC280）是一种口服的高选择性小分子Met抑制剂，由诺华研发。2020年2月11日，美国FDA已接受Capmatinib的新药申请（NDA），并授予其突破性疗法的优先审评资格，用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。

　　该批准是基于一项Ⅱ期GEOMETRYmono-1研究，该研究共纳入97例Metex14跳跃突变NSCLC患者，给予Capmatinib400mgBid治疗。

　　研究结果显示，一线患者的ORR达67.9%，经治患者达40.6%；一线患者的中位DOR为11.14个月，经治患者达9.72个月。

　　现在Capmatinib已被FDA授予突破性疗法的优先审评资格，预计很快将在美国上市。

　　Savolitinib（沃利替尼）

　　Savolitinib是一种口服、强效和高选择性的Met抑制剂，由和记黄埔自主研发。

　　Savolitinib的Ⅱ期注册临床研究（NCT02897479）显示，在治疗化疗失败或不适合化疗的、Met14外显子跳跃突变阳性、EGFR/ALK/ROS-1阴性且既往未接受过Met抑制剂治疗的肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者中，总体ORR达52.8%，DCR高达94.4%。

　　Met突变患者，如何选择治疗方案？

　　目前针对MET外显子14突变患者，可供选择的治疗方案并不多。除了常规的放化疗，亦可试用PD-1/PD-L1免疫治疗。

　　▍Tepotinib当之无愧

　　如今Tepotinib已在日本正式获批，用于治疗不可切除、Met外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。虽然尚未在国内上市，但预计很快就会有新进展。

　　▍克唑替尼：多激酶抑制剂

　　克唑替尼是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的多靶点蛋白激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和Met激酶活性异常的肿瘤患者中有显著疗效。

　　一项克唑替尼的I期临床试验（PROFILE1001）共纳入了21例Met外显子14突变的NSCLC患者，研究结果显示，18例患者可以进行疗效评价，14例肿瘤缩小，部分缓解（PR）8例（44%），稳定（SD）9例（50%），无法评价1例。

　　▍PD-1/PD-L1免疫治疗，效果不理想

　　而今免疫治疗如火如荼，Met14突变患者也想来分一杯羹。

　　有研究入组了63例Met14突变的NSCLC患者，分析这些患者的PD-L1表达情况：44%的病人PD-L1是强阳性、17%的病人是阳性、39%的病人是阴性。

　　其中15例患者接受了免疫治疗：5例O药，3例K药、2例T药、1例B药、4例是O+Y药。研究结果显示，总体有效率为13%。

　　其中，对于PD-L1强阳性的病人，有效率是33%；阳性的病人是20%；阴性的病人是0%。

　　然而Met抑制剂对此类患者的有效率为40-50%，相对于免疫治疗的总体有效率（13%）而言，优势尽显！

　　因此，对于有Met外显子14突变的患者，即使是PD-L1强阳性，依然推荐靶向治疗。

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