TDM-1治疗HER2突变或扩增NSCLC

　　TDM-1（Trastuzumab-Emtansin，曲妥珠单抗—美坦新偶联物）是罗氏制药的一种靶向HER2抗体药物偶联物（ADC），在2013年上半年被美国FDA批准上市，商品名为Kadcyla，作为单药用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，后于2019年5月批准用于在接受含紫衫类+曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　TDM-1在NCCN非小细胞肺癌指南2020年第3版中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC，证据级别2A。

　　一项二期篮式研究（NCT02675829），TDM-13.6mg/kg每三周一次治疗HER2突变NSCLC或HER2扩增实体瘤，纳入了49例NSCLC，其中28例HER2突变，11例HER2扩增（其中6例EGFR突变），10例HER2突变+扩增。患者的中位年龄64岁，女性71%，腺癌96%，无吸烟史49%，既往抗HER2药物治疗史（阿法替尼6例，来那替尼6例，曲妥珠单抗5例，帕妥珠单抗1例）。

　　※临床疗效

　　对于49例HER2突变或扩增NSCLC，ORR51%，PFS5个月，见图1。

　　HER2突变组：ORR50%，HER2扩增组：ORR55%，HER2突变+扩增组：50%。TDM-1在多种HER2突变类型如A775_G776insYVMA,G776delinsVC，P780_Y781insGSP，V659E,S310F，L755P，G778_P780dup等中均观察到部分缓解，对于HER2突变或扩增疗效类似。

　　在HER2突变组中，仅2例IHC3+；在HER2扩增组中，有6例IHC3+，HER2扩增和蛋白高表达的斯皮尔曼相关系数为0.54（p=0.0006）,TDM-1有效率与扩增倍数正相关，但没有达到显著性差异，见图2，HER2扩增阈值取2。

　　6例EGFR突变+HER2扩增NSCLC患者，之前均接受过EGFR抑制剂治疗，TMD-1有二例部分缓解，1例为EGFRI740_K745dup，HER2/CEP174.8，HER2IHC3+，另1例为EGFRexon21L858R，HER2/CEP1710.7，HER2IHC3+。

　　体外实验显示，TDM-1联合来那替尼可以增强疗效，DS-8201a可以克服TDM-1耐药。

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