K药不耐受，换成PDL1治疗竟然行得通！同是免疫药物，PD1/PDL1却有如此区别！

　　PD1/PDL1单抗是近年火热的免疫治疗药物。两者都作用于肿瘤“免疫逃逸”的PD1-PDL1通路阻断上，看似起效机制相似，其实却有明显不同。当中，PD1单抗与PDL1单抗的临床安全性就有区别，PDL1单抗更低毒。近日，外网发表了一篇非常劲爆又有趣的案例，肺癌患者用K药治疗继发肾炎导致停药后，切换成PDL1单抗治疗，安全又有效，甚是神奇。一起来看看。

　　个案分享

　　1、一线铂类化疗后进展

　　患者是一名75岁的男性，由于背疼来就诊。他有吸烟史和石棉接触史。患者诊断为IV期（T1bN3M1b）的肺腺癌，伴肺、脑、胰腺和骨转移。肿瘤分子检查显示EGFR/ALK都为阴性。针对脑转移进行立体定向放射治疗后，他接受了卡铂和培美曲塞作为一线治疗。但是，患者在用培美曲塞治疗三个周期后出现疾病进展。

　　2、二线用K药，肿瘤缩小，但继发肾炎

　　患者进行了PD-L1IHC22C3pharmDx，PD-L1肿瘤比例为25-49%，属于PDL1阳性。因此，患者遂用PD1单抗K药（帕博利珠单抗）作为二线治疗方案。K药治疗4个周期后，肿瘤体积明显缩小。

　　K药治疗4个周期后，患者的血清肌酐水平从0.75增加到1.5mg/dL。他还用一种质子泵抑制剂(PPI)-雷贝拉唑钠治疗了11个月。血清抗核和抗中性粒细胞胞浆抗体呈阴性。尿蛋白、粪便潜血均为阴性；显微镜下为1-4个白细胞/高倍视野。尿蛋白/肌酐比值为0.17g/g肌酐。其中N-乙酰β-D-葡萄糖苷酶活性和β-2微球蛋白水平分别为7.1IU/L和1,800μg/L。这时，尽管停用了K药，血清肌酐水平恶化至2.09mg/d(2级的急性肾脏损伤)。此后，患者进行了肾活检。病理标本包含10个肾小球，只有1个显示为全硬化，其他肾小球几乎正常，无系膜细胞增殖、基底膜改变或乳头内增生(图.2)。通过免疫荧光染色肾小球中未观察到有免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、C3、C4、Ciq或纤维蛋白原沉积。从而证实为肾小管间质性肾炎，考虑为K药引起的继发性肾病。

　　3、泼尼松龙控制，肾功能改善

　　患者接受糖皮质激素泼尼松龙（30毫克）后，肾功能改善，泼尼松龙的治疗剂量变化呈锥形。然而，强的松龙中断后血清肌酐水平再次升高，因此，患者重新注射和维持泼尼松龙5毫克的治疗(图3)。

　　4、接受PDL1单抗治疗，肿瘤稳定，安全

　　K药停用11个月后，肿瘤进展，患者使用PDL1单抗T药（阿替利珠单抗）作为三线治疗方案。同时，随着泼尼松龙（5毫克）的维持，血清肌酐水平维持在<1.0mg/dL；没有观察到其他不良反应发生。注射T药后，患者超过15个月没有发生进展(图4)。

　　这是一则晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者使用PD1后出现肾小管间质性肾炎，在糖皮质激素维持治疗下，换用PDL1atezolizumab成功治疗的案例。

　　案例讨论

　　1、免疫治疗要谨慎！会引发特殊的免疫性不良反应

　　PD1/PDL1治疗会引起免疫性疾病，如间质性肺炎、肾炎等等。在一项3695例用免疫治疗患者的分析中，急性肾损伤的总发生率为2.2%，3级及以上的发生率为0.7%。其他药物如PPI（质子泵抑制剂）和非甾体抗炎药也会引起间质性肾炎的发生。因此，当PD1单抗与这类药物同时使用时，便要特别谨慎副反应的出现。一旦发现免疫性毒性，应立即停药，并积极用激素处理。

　　2、PD1与PDL1单抗的结合位点不同，安全性有差异

　　患者在PD1单抗治疗引起急性肾损伤后，激素稳定控制情况下，切换成PDL1单抗进行治疗，并无出现不良反应，且治疗有效。这说明PDL1单抗比PD1单抗更低毒。原因是两者结合位点不尽相同，PD1单抗可同时阻断肿瘤上的PDL1和PDL1双位点与PD1结合，而PDL1单抗只单阻断PDL1与PD1结合，保留了巨噬细胞的PDL2，可有效地避免间质性肺炎等副作用的发生。两项META分析也证实了这一机制。

　　①一项META分析纳入了2000-2016年23个免疫单药的肺癌研究。从这些研究中，分析得出免疫相关性不良反应（irAEs）方面，PD1单抗有更高发生率的趋势，（16%vs11%，P=0.07）。另外，间质性肺炎（pneumonitis）的发生率，使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗，分别为4%vs2%（P=0.01）。

　　②另一个研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PDL1单抗（3.6%vs1.3%，P=0.001）。PD1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PDL1单抗（1.1%vs0.4%，P=0.02）。

　　3、皮质醇激素使用是否影响免疫药物疗效？

　　在这个案例里，停用皮质醇激素后，血清肌酐水平升高了，再次使用低剂量的皮质醇激素和ICI后，很长时间没有发生不良反应。大家可能担心，激素的使用会减弱免疫药物的疗效，不过近期的一项研究报道，只有针对肿瘤引起的相关并发症使用皮质醇激素才会减弱ICI（免疫药物）的疗效，否则并不会。因此，一旦出现免疫性不良反应，还是要积极激素处理。本案例中用5mg泼尼松龙控制住了病情，给我们展示了长期低剂量激素维持的情况下，免疫药物也能发挥很好的治疗效果。

　　参考文献：

　　TakahiroTakietal.SuccessfulTreatmentofNon-small-cellLungCancerwithAtezolizumabfollowingTubulointerstitialNephritisduetoPembrolizumab.2020

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