国产靶向药安罗替尼接力ASCO第三棒！为晚期肝胆肿瘤患者持久续航！

　　最近国产靶向药物喜讯不断，继多纳非尼，阿帕替尼治疗肝癌荣登ASCO之后，安罗替尼，这款我国自主研发的新型多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），携八大肿瘤领域20项研究成果再次亮相ASCO，这已经是安罗替尼第5次荣登ASCO。安罗替尼作为抗血管的多靶点药物，目前在国内获批的适应症有晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤。治疗肝胆肿瘤，疗效不逊于已获批的肝癌药物。一线二线治疗肝癌患者，疾病控制率高达84.6%，后线治疗肝胆肿瘤肺转移的患者疗效更显著！

　　一、安罗替尼一、二线治疗晚期HCC，疾病控制率高达84.6%

　　ALTER0802试验是一项非随机、单臂的II期研究，旨在评价安罗替尼用于晚期HCC（肝细胞癌）一、二线治疗的安全性和有效性。共纳入了43例不可切除/转移或既往标准治疗进展/不耐受的HCC患者，根据是否一线接受过全身化疗或靶向治疗的方案分为两组：非TKI组（n=26）和一线TKI组（n=17）。安罗替尼的使用剂量是12mg/天，口服两周后，停药一周。

　　主要研究终点：12周的无进展生存率(PFR12w)；

　　次要研究终点：ORR（客观反映率）、DCR（疾病控制率）,TTP（疾病进展时间）,OS（总生存期）,PFR24w和安全性。

　　试验结果

　　1、主要研究终点：

　　PFR12w：非TKI组为80.8%；一线TKI组为58.8%；

　　2、次要研究终点：

　　中位OS：非TKI组为10.8个月；一线TKI组为暂未达到；

　　中位mTTP：非TKI组为5.5个月；一线TKI组为4.01个月；

　　DCR：非TKI组为84.6%；一线TKI组为76.5%。

　　SD：非TKI组为80.8%；一线TKI组为70.6%。

　　PFR24w：非TKI组为43.2%；一线TKI组为22.1%。

　　3、不良反应：

　　仅限于轻度高血压、手足皮肤反应以及骨骼和肌肉疼痛，未发生四级或四级以上不良事件。

　　二、安罗替尼四线治疗晚期肝癌，疗效达到PR，PFS达6个月

　　该案例患者为肝癌术后1年余肺转移的患者，在一线索拉非尼耐药、二线O药（opdivo）单药耐药及三线O药联合Y药（ipilimumab，一种CTLA-4单抗）进展后，接受安罗替尼四线治疗，获得6个月的无进展生存的疗效。让我们看到安罗替尼强大的后线治疗能力！

　　治疗过程

　　1、手术切除：

　　肝癌术后1年余，发生肺转移。

　　2、一线——索拉非尼治疗，3年后疾病进展。

　　3、二线——PD-1单抗Nivolumab（O药）治疗，4个疗程后疾病再次进展

　　因患者考虑瑞戈非尼未进医保和副作用较大，采用免疫治疗，治疗4个疗程后疾病再次进展。

　　4、三线——Nivolumab+ipilimumab治疗，4个疗程后，疾病再次进展

　　5、四线——安罗替尼治疗，疗效达到PR，PFS达6个月

　　2018年10年14日，患者开始口服安罗替尼10mg，用2周停1周。

　　1疗程后复查肺部CT，提示右肺不张较前好转，右侧胸腔积液较前明显减少，右肺肿瘤病灶较前缩小。出现1级手足综合症，血压未见明显升高。

　　期间疗效达到PR，PFS达6个月。

　　6、患者因肺部感染于当地医院过世（2019年4月）。

　　三、胆管癌肺转移安罗替尼治疗2个疗程，肿瘤病灶明显缩小！

　　安罗替尼作为抗血管的多靶点药物，除了作用于肝癌之外，治疗胆管癌患者也是显奇效！

　　一、患者就诊情况

　　患者基本情况：

　　患者，女，66岁，2017患者因体检时超声检查发现肝脏占位，经肝动脉化疗栓塞（TACE）手术后患者恢复良好。2018年复查，增强CT示肝癌术后病灶已肝内转移以及双侧肺转移。

　　血液检查示：

　　CA19-9为4270U/ml（正常值：<37U/ml），AFP为606.1ng/ml（正常值为<25ng/mL）。

　　诊断：

　　晚期肝内胆管癌，伴肝内及双肺多发转移。

　　二、治疗过程

　　1．TACE治疗：

　　2017年7月，8月，10月和12月及2018年3月患者进行5次TACE治疗，患者术后康复。

　　2．术后三个月复发（2018.6.11）：

　　TACE术后3个月，胸腹部CT显示肝部转移以及双侧肺多发转移。ECOG评分0

　　3．微波消融RWE（2018.6.13）：

　　患者行微波消融术（MWA）

　　4．病情再进展（2018.6.25）：

　　肝功能各项指标，及AFP和CA-199水平逐渐升高，并进行了保肝治疗。患者开始出现轻度的皮肤，口腔粘膜和虹膜黄疸以及腹胀，虚弱和食欲下降。由于肿瘤进展，ECOG评分变为2。

　　5．安罗替尼治疗（2018.7.11）：

　　第1天至第14天每天服用12mg的安罗替尼，三周一个疗程。

　　6．持续使用安罗替尼治疗病情好转：

　　2个疗程后，增强CT显示肺转移和肝脏病变均得到改善。

　　4个疗程后，CT检查显示病情稳定，各项指标显示也明显降低，患者总体情况得到改善，患者显示了近4个月的无进展生存期，ECOG评分为1。

　　（1）CT：在用安罗替尼治疗之前，胸部和腹部肿块（A和D）同时存在。联合治疗（B，C，E和F）后，胸部和腹部的病变大小明显减少。

　　（2）用安洛替尼治疗1和4个疗程后，患者的所有肝功能指标均有不同程度的改善。

　　（3）用安罗替尼治疗前，患者的CA199为4270ng/mL，在一个治疗周期后为2371ng/mL，在四个治疗周期后为575.6ng/mL。

　　（4）不良反应：患者在接受安罗替尼治疗期间主要出现高血压（3级）和手足皮肤反应（HFSR）（3级）。在两个周期时间内，症状逐渐减轻。高血压通过抗高血压药物得到了很好的控制。无其他3至4级副作用或其他与治疗相关的毒性。

　　2个周期的安罗替尼治疗后手足综合征的表现。（A，B）2个治疗周期后的表现。（C，D）停药1周后的症状。

　　7．患者自主停药，病情恶化（2018年10月）：

　　患者自行停止服用安罗替尼，皮肤黏膜和虹膜开始出现黄染。

　　总胆汁酸水平为122.10mmol/L，TBIL，DBIL和间接胆红素水平分别为342.60、249.39和93.21mmol/L。

　　对患者进行保肝治疗以及除黄治疗之后，继续口服安罗替尼一个周期。复查发现肝内胆管扩张，脾肿大且伴有少量腹水。

　　8．突发不良反应（2018.10.29）：

　　无任何明显诱因，患者面部，四肢，躯干，口腔黏膜的皮肤出现大量红斑皮疹，患者感受到瘙痒，咳嗽和胸闷。症状在抗过敏治疗之后得到改善

　　9．行经皮肝穿刺胆道引流，最终离世：

　　2018.11.2进行经皮肝穿刺胆道引流，术后每天抽取胆汁约200mL。

　　2018.12.4日，由于肝衰竭而离世。

　　今天的分享就到这里了，结合以上的临床试验和两大案例可以看出，安罗替尼用于晚期HCC和肝内胆管癌患者的治疗都展现出持久的抗肿瘤活性。此外，安罗替尼还联合免疫药Penpulimab（AK105）一线治疗不可切除肝细胞癌的开放性、多中心Ib/II期研究的初步结果即将公布，也希望能为广大肝癌患者带来更多的获益。

　　新的靶向药物就如一盏黑夜中的明灯，照亮每一个陷入困境的个体，点燃其希望。也由衷希望更多更好的国产肝癌药物能够获批上市，纳入医保。

　　参考文献：

　　1、https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/Anlotinib-for-advanced-hepatocellular-carcinoma-interim-results-from-the-phase-II-ALTER0802-study

　　2、AdvancedintrahepaticcholangiocarcinomatreatedusinganlotinibandmicrowaveablationAcasereport

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