PD-1耐药后，间隔治疗后再使用仍然有效！

　　免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的研究成果可谓精彩不断。作为抗PD-1/PD-L1治疗的代表药物之一，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药，可瑞达）单药或联合化疗方案已经在中国获批多项NSCLC治疗适应症：

　　1.联合培美曲塞+铂类化疗用于无EGFR突变或ALK重排的转移性非鳞NSCLC患者一线治疗；

　　2.联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC患者一线治疗；

　　3.单药用于PD-L1（TPS）≥50%且无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC一线治疗；

　　4.单药用于PD-L1TPS≥1%、经铂类化疗方案后疾病进展的转移性NSCLC；携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的NSCLC。

　　此外，在围手术期，特别是帕博利珠单抗用于术前的新辅助治疗阶段，目前仍有很多临床研究在进行中。免疫治疗给我们的一个直观的印象是这种疗法能持续激活机体免疫系统，因此能获得持久的疗效，这主要是通过临床试验中的一个常用指标—持续缓解时间（DoR）反映出来的。但我们也知道，对晚期NSCLC，临床诊治的终极目标是使患者在保证生活质量的前提下达到最大总生存（OS）的获益，由此可见OS这一临床试验指标的重要性。

　　这不禁让我们想到，晚期NSCLC接受帕博利珠单抗的OS是否更长？另外，对接受多线治疗、且病程中应用过帕博利珠单抗的患者来说，帕博利珠单抗能否二次使用以促进更大的生存获益呢？带着这些问题，小编今天将与大家分享KEYNOTE-010这项研究的长期随访结果。

　　一、研究介绍

　　KEYNOTE-010研究是一项全球、开放的多中心II-III期临床研究。目的是在经过二线以上化疗进展的、存在PD-L1表达（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者中，评估帕博利珠单抗的疗效，对照组是多西他赛（图1）。主要研究终点是OS和PFS。

　　图1KEYNOTE-010研究设计及研究过程中病例治疗情况

　　二、研究结果

　　1.三线用于NSCLC患者，OS显著延长，中位OS达1年以上

　　我们都知道对晚期NSCLC，三线及以上化疗的疗效都非常有限，中位OS在6个月左右，这就导致晚期NSCLC的后线治疗方案极难选择。那帕博利珠单抗应用效果如何？对PD-L1TPS≥50%的患者，其中位OS可达16.9月，是多西他赛标准化疗方案的2倍多；而更为重要的是，在用药后3年，仍有3成多患者存活——即10个用药的患者中，有3~4个患者存活时间可达到3年以上，而且生存曲线趋于水平，暗示这部分患者生存可能超过4年、5年，这足以显示其疗效获益的持续性（图2A）。当然，有时我们为增加适用人群，就把PD-L1表达的标准定在TPS≥1%。这时，仍会有两成多患者的生存时间超过3年，是标准化疗的2倍（图2B）。这个数据是非常重要的，可能打破了多线治疗疗效极差的瓶颈，特别对于这部分能持续获益、生存曲线趋于水平的患者，将是一个很好的福音！

　　2.常见临床特征并不对OS的持续获益产生影响

　　那么，是不是OS的持续获益优势仅适用于部分患者呢？我们注意到，亚组分析中多数亚组都显示帕博利珠单抗治疗的OS显著长于多西他赛化疗，表明帕博利珠单抗治疗OS的获益人群广泛，适用范围广（图3）。

　　3.三线用于NSCLC患者，3年内PFS显著延长

　　除了OS，PFS也是评价疗效是否持续的重要标准。这里我们看到，对PD-L1TPS≥50%的患者，有2成患者在用药开始3年后仍未发生疾病进展（图4A）；而PD-L1表达标准设定为TPS≥1%时，则有1成多患者在用药3年后仍存在持续缓解（图4B）。这在同期接受化疗的患者中是几乎不存在的数据。

　　未发生疾病进展意味着病灶几乎没有增大，仍在药物可控水平，药物的疗效作用持续发挥。而且同OS一致，这些疗效持续获益患者的PFS曲线趋于水平，将更可能获得更长的PFS时间。

　　4.对曾接受过帕博利珠单抗的患者，或能再次应用

　　NSCLC患者的OS要想最大化，全程管理必不可少，那就是整体治疗策略的选择问题。对于帕博利珠单抗，我们非常希望即使患者使用后发生疾病进展，在后续治疗过程中，还可以再次应用。研究证据其实也支持了这一点。在KEYNOTE-010长期随访中，有14例曾接受过帕博利珠单抗治疗进展的患者，病程中再次接受该药。结果表明。近半数（6例，43%）患者仍能获得疾病缓解，5例（36%）可达疾病稳定；而且在研究截止时，11例患者仍然存活，这为帕博利珠单抗的再次使用奠定了一个重要的初步研究证据（图5）。

　　许多化疗药物用于三线以后，基本很难控制疾病发展，更不用使疾病获得缓解，而这一数据则说明帕博利珠单抗在病程中能再次使用，而且能使8成患者获疾病稳定，近5成患者达疾病缓解，这将为今后临床上帕博利珠单抗的反复使用提供依据！

　　5.长期应用帕博利珠单抗的不良事件可接受

　　长期随访并未发现新的不良事件类型，最常见的治疗相关不良事件是乏力。表明帕博利珠单抗长期使用，并不需要特殊考虑安全性问题。

　　三、总结和展望

　　对经过两线治疗进展的晚期NSCLC，临床方案的选择一直是肿瘤领域的难题。KEYNOTE-010给我们的启示包括两点：第一，帕博利珠单抗可使PD-L1高表达的经过两线及以上化疗进展的NSCLC，仍具有持久的PFS和OS获益。第二，即使帕博利珠单抗用药后进展，也可以在病程中再次使用。

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