索拉非尼逆转化疗进展且FGFR2融合肝内胆管癌！FGFR治疗已由多靶点进阶到单靶点时代！

　　胆管癌患者确诊后很多已失去手术切除的机会，治疗方案只有化疗，且预后较差，仅提供了不到一年的中位生存期。但随着免疫靶向的不断发展，精准治疗为胆管癌患者带来了一丝曙光，针对特定的靶点用药可显著改善患者的PFS和OS。据研究表明约10%-20%肝内胆管癌（ICC）的患者通过NGS检测发现的FGFR2融合，并且已经确定了其余多个融合基因，包括BICC1、AHCYL1、TACC3、MGEA5和PPHLN1。

　　今天分享一位术后复发且一线治疗标准化疗失败的胆管癌患者通过基因检测，发现FGFR2-BICC1重排/融合之后二线使用索拉非尼获益并达到PR的案例。非常有借鉴意义，值得一看。

　　一.FGFR2融合:二线使用索拉非尼,疗效PR

　　1、患者基本情况：

　　女，76岁，2011年3月因在体检中发现肝脏占位性病变而入院。

　　2、辅助检查：

　　磁共振成像扫描显示：右肝内多发结节。

　　病理活检：诊断为胆管癌

　　免疫组化：CK19和CK19免疫组化染色阳性表达，HEP为阴性。

　　诊断：晚期肝内胆管癌

　　3、治疗经过

　　①术前TACE

　　患者经肝动脉化疗栓塞TACE治疗，具体化疗药物为氟尿苷、奥沙利铂和吡柔比星。

　　②、手术切除

　　患者进行了右肝切除术。病理检查证实肿瘤侵犯了肝包膜，手术切缘阳性。

　　③、术后TACE

　　患者因手术切缘阳性，于2011年5月再次行TACE治疗。

　　④、疾病进展后，一线化疗失败

　　五年后，术后复发，患者随后接受吉西他滨联合顺铂化疗，随后每天静脉注射80毫克甘草甜素（肝脏营养支持）。然而患者疾病并未得到控制，在五个月后进展。

　　⑤、NGS检测

　　由于对化疗不敏感并且疾病进展，患者接受了基因突变检查。外周血的NGS分析显示了患者有FGFR2-BICC1重排。

　　免疫组织化学分析显示，FGFR2-BICC1蛋白在胆管癌中高表达。

　　⑥、索拉非尼治疗，疗效PR

　　既往研究发现，索拉非尼的疗效预测指标有FGFR2家族，比如FGF3/FGF4扩增，FGF19的拷贝数增加等。

　　所以2018年11月患者口服索拉非尼，一个月后，核磁共振扫描显示肿瘤减小。根据RECIST，该患者被认为患有索拉非尼的部分反应(PR)。

　　在索拉非尼治疗期间，没有出现不良事件，如皮疹、胃肠道反应和心脏损伤。直到最后一次随访，患者病情稳定，一直用索拉非尼治疗。

　　二.五大FGFR靶向药物开创FGFR新时代

　　目前FGFR家族除了FGFR2之外，还有FGFR1,3,4，该家族基因目前是攻克肿瘤的热点基因。其中FGFR2肝胆肿瘤最具治疗潜力的分子靶点，突变形式当然不单单只是融合/重排，还有突变和扩增。

　　在2019年ASCO的一项一线化疗治疗胆管癌研究中，FGFR基因异常表达中，FGFR2融合最常见占了78%，其次是FGFR2突变(14%)、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。

　　上述案例中患者使用索拉非尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂，显出一定的疗效，但目前FGFR靶点药物的发展已经从多靶点的药物（索拉非尼、仑伐替尼等），精准到只针对FGFR2单靶点的药物且治疗疗效更高。下面我们给大家分享一下目前针对FGFR家族的靶点基因研究比较火的几大药物。

　　以下给大家简单介绍一下针对FGFR的在研临床试验：

　　1、Pemigatinib：二线治疗FGFR2融合的晚期肝内胆管癌国内试验，我司在对接！

　　Pemigatinib，为口服靶向药物，二线治疗晚期FGFR2融合胆管癌患者的FIGHT202研究已经被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancetOncology）正式发表！结果显示，ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。

　　2、Infigratinib（BGJ398）二线治疗FGFR2融合/易位，ORR为26.9%，DCR为83.6%

　　3、BLU-554：治疗FGFR4阳性的肝胆肿瘤患者，DCR为68%！我司在对接！

　　作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。

　　4、Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效，DCR高达83%！

　　Derazantinib（BAL087，前称ARQ087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。目前我司也在对接该药物的临床试验。

　　5、TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR抑制剂耐药问题

　　想要了解更多可点击下方链接：

　　告别胆道肿瘤唯“化疗”时代！五大靶点，十大新药！宣讲靶向免疫新时代！

　　今天的分享就到这里了，我们平台也有幸接到了Pemigatinib和BLU-554肝胆相关的临床试验，大家想报名的话可以点击”阅读原文”填写链接报名表。

　　参考文献：

　　1、FGFR2-BICC1:ASubtypeOfFGFR2OncogenicFusionVariantInCholangiocarcinomaAndTheResponseToSorafenib

　　2、https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/7/3/252

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