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PD1/PDL1别乱用!JTO发文IMpower131错失肺癌一线OS终点,免疫治疗非万能,慎重选药!

发表时间:2020-04-17 23:27:00

  最近,新型抗癌疗法PD1/PDL1免疫药物火热,国内外已经获批多项适应症,给不少难治性肿瘤患者带来新希望。不过,免疫治疗并非神药,常常遭到“碰壁”的困境,临床使用时要谨慎。近日在JTO杂志就爆出了IMPOWER131研究失败的结果。


  IMPOWER131研究:


  T药+化疗一线治疗OS失败


  1、研究设计


  IMpower131III期研究评价了PDL1单抗atezolizumab(T药)联合以铂为基础的化疗治疗IV期鳞状NSCLC(非小细胞肺癌)的疗效。纳入患者被随机分为T药+卡铂+白蛋白紫杉醇组或卡铂+白蛋白紫杉醇组。主要研究终点是研究者评估在治疗意向(ITT)人群中的无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括PD-L1亚群中的PFS、OS以及安全性。92%(n=935)是目前或以前的吸烟者,33%(n=334)的基线ECOGPS为0,67%(n=685)的基线ECOGPS为1,中位年龄为65岁(范围23-86)。


  2、研究结果


  在ITT人群中,相比单纯化疗组,T药+化疗组的中位PFS有所改善,[HR]=0.71,95%CI:0.60–0.85;P=0.0001,中位PFS之比为6.3vs5.6个月。在T药+CnP组,12个月的PFS率为24%,对比CnP为12.0%。


  PFS虽然取得成功,但关键性OS结果却遭失败,两组中位OS分别为14.2个月和13.5个月,没有达到统计意义(HR=0.88,P=0.16)。


  根据PD-L1表达状态进行了亚组分析(TC3,IC3=PDL1表达在TC≥50%,在IC≥10%;TC2/3,IC2/3=PDL1表达在TC≥5%,在IC≥5%;TC1/2/3,IC1,2,3=PDL1表达在TC≥1%,在IC≥1%;TC0,IC0=PDL1表达<1%)。用T药+CnP治疗的肿瘤PDL1表达水平最高组(TC3或IC3)的患者与CnP治疗组相比较,表现出最明显的益处。HR=0.44,95%CI:0.27–0.71,中位PFS为10.1对5.5个月。从HR来看,PDL1表达越高,PFS获益越大。


  根据PD-L1的表达状态进行OS亚组分析。在高PD-L1表达亚组(TC3或IC3)中,T药+CnP臂的中位OS为23.4个月,CnP臂为10.2个月(HR=0.48),差异有统计学意义。


  ITT人群的ORR在T药+CnP臂为49.7%,CnP臂为41.0%。T药+CnP的中位DOR(缓解持续时间)为7.3个月,CnP臂的中位DOR为5.2个月。在PD-L1高表达(TC3或IC3)亚组患者中,T药+CnP组和CnP组的ORR分别为61.7%和31.8%,中位DOR分别为13.6和5.5个月。(图A.3)在PD-L1-低表达(TC1/2或IC1/2)患者中,T药+CnP组和CnP组的ORR分别为52.6%和43.5%。对于PD-L1不表达(TC0和IC0)亚组患者,T药+CnP组和CnP组的ORR分别为43.8%和41.5%。


  3、研究分析


  1.IMpower131达到了PFS研究终点,但OS失败,并不能将PFS获益转化成OS结果。亚组分析中,PDL1高表达患者展现出了OS获益,因此,T药+化疗一线使用可能还需要对PDL1表达进行人群的筛选和进一步研究。


  2.相比IMPOWER131研究的失败,在另一项相似的免疫联合化疗的KEYNOTE-407研究中,最终分析进一步表明,相比安慰剂联合化疗,PD1单抗pembrolizumab(K药)联合化疗改善了初治晚期鳞状NSCLC患者的OS、PFS、ORR和DOR。对于KEYNOTE-407研究的成功,让我们意识到不同的PD1/PDL1药物之间存在一定的差异,在临床实战中所得到的治疗效果也有很大的区别,不可一概而论,小编之前也写过不少PD1与PDL1单抗的区别,这里不再赘述。未来,对于NSCLC治疗,期待能有PD1vsPDL1单抗头对头研究的对比,来明确两者定位。


  3.除了IMpower131研究,近期也有几项大型III期PD1单抗研究失利,因此大家使用免疫治疗一定要按照适应症来用,不要混用、乱用、凑合用!


  PD1/PDL1不是神药


  这些失利要记住


  这里给大家展示几项失败的研究,以作临床治疗选药时的借鉴。


  1、K药治疗小细胞肺癌失败


  Keynote604研究中,K药联合化疗一线治疗广泛期SCLC(小细胞肺癌)中,未能达到的OS主要研究终点。这意味着相比化疗,K药的加入并不能带来生存时间的显著延长(HR=0.80,95%CI,0.64-0.98),甚是遗憾。该组合达到了另一研究终点PFS(无进展生存期),HR=0.75(95%CI,0.61-0.91),不过这仍无法弥补对于SCLC患者来说更为关键的OS指标上败北。Keynote604失败再次证实,每个PD1/PDL1不尽相同,我们要按照适应症用药。


  2、K药治疗晚期肝癌试验失败


  K药二线治疗肝癌的keynote240研究结果显示,K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异(HR=0.781,P=0.0186;预设P值为0.0022),试验失败。


  同样,OS也没有达到预设的研究终点,两组分别为13.9vs10.6个月(P=0.0238),与PFS双双得到阴性结果。


  这项大型研究的失利不禁引人深思,免疫治疗并不能通吃所有癌种,临床使用要谨慎,不能随意用。Keynote240研究也告诉我们,PD1单药力量有限,我们可以通过联合来增效。最典型的例子就是IMbrave150研究,使用阿特珠单抗+贝伐单抗的组合在一线成功突破了索拉非尼十几年来“不可动摇”的地位。目前,国内诸多药企也在开展PD1联合方案的研究,如恒瑞PD1+阿帕替尼等,以取得PD1单药不能达到的成绩。


  3、K药治疗乳腺癌失败


  K药在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。该研究纳入了经一线/二线治疗后进展的晚期三阴乳腺癌患者,随机分为K药组或标准化疗组。结果显示,在总人群中,K药未能达到主要研究终点OS,HR为0.96。


  对人群中的PDL1表达进行分层分析,发现PDL1CPS≥1%及≥10%都未能展现显著获益,P值分别为0.073和0.057。在PDL1CPS≥20%的高表达人群中,才终于看到OS获益,HR=0.58(0.38-0.88)。PFS在总人群,CPS≥1%,CPS≥10%和CPS≥20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76。


  以上研究得出,K药后线治疗三阴乳癌在总人群中失利,进行PDL1表达亚组分析后才发现CPS越高则获益趋势越大,提示使用免疫治疗之前对获益人群的精准筛选十分有必要。再举一个例子,IMpassion130阿特珠单抗+化疗在治疗PDL1阳性患者中就取得了成功,PFS和OS较化疗组分别延长了2.5(7.5vs5个月)和9.5个月(25vs15.5个月)。


  4、K药治疗胃癌失败


  2019年ASCO大会公布的Keynote062三期研究纳入了初治的HER2阴性PDL1阳性晚期胃癌患者,分为三组:K药单药vsK药+化疗vs安慰剂+化疗。主要研究终点为OS和PFS。


  结果显示,对于PDL1阳性(CPS≥1)患者,K药单药组与化疗组相比,中位OS无差异,为10.6vs11.1个月(HR=0.91)。


  将分析人群提高到CPS≥10,K药终于显示出优势,中位OS为17.4vs10.8个月(HR=0.69)。PFS和ORR:不论是CPS≥1还是CPS≥10人群,K药单药均无获益。


  而最遗憾的是,K+化疗联合治疗组竟未能达到预设的OS研究假设。CPS≥10人群,OS仅有改善趋势,数值上提高了1.5个月,HR为0.85(12.3vs10.8个月,P=0.158)。PFS和ORR:不论是CPS≥1还是CPS≥10人群,K药联合化疗均无获益。


  这项研究再次警示,PD1并非所有患者都适合用,临床使用时还是应该按照国内或FDA批准的适应症来使用,不建议擅自跨适应症来用。就如以上研究,K药在一线折戟,但是PD1在胃癌三线及以后治疗已经获得FDA批准,后线可以使用。目前,国内外药企在胃癌也开展了PD1联合的一线治疗研究,期待战绩。


  总·结


  PD1/PDL1免疫治疗虽然火热,但是癌症患者在选择治疗方案时还是要理性及慎重看待,应该根据现有的研究数据和指南进行用药。


  本文版权归找药宝典所有


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