PD1/PDL1别乱用！JTO发文IMpower131错失肺癌一线OS终点，免疫治疗非万能，慎重选药！

　　最近，新型抗癌疗法PD1/PDL1免疫药物火热，国内外已经获批多项适应症，给不少难治性肿瘤患者带来新希望。不过，免疫治疗并非神药，常常遭到“碰壁”的困境，临床使用时要谨慎。近日在JTO杂志就爆出了IMPOWER131研究失败的结果。

　　IMPOWER131研究：

　　T药+化疗一线治疗OS失败

　　1、研究设计

　　IMpower131III期研究评价了PDL1单抗atezolizumab（T药）联合以铂为基础的化疗治疗IV期鳞状NSCLC（非小细胞肺癌）的疗效。纳入患者被随机分为T药+卡铂+白蛋白紫杉醇组或卡铂+白蛋白紫杉醇组。主要研究终点是研究者评估在治疗意向(ITT)人群中的无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。次要终点包括PD-L1亚群中的PFS、OS以及安全性。92%(n=935)是目前或以前的吸烟者，33%(n=334)的基线ECOGPS为0，67%(n=685)的基线ECOGPS为1，中位年龄为65岁(范围23-86)。

　　2、研究结果

　　在ITT人群中，相比单纯化疗组，T药+化疗组的中位PFS有所改善，[HR]=0.71,95%CI:0.60–0.85;P=0.0001，中位PFS之比为6.3vs5.6个月。在T药+CnP组，12个月的PFS率为24%，对比CnP为12.0%。

　　PFS虽然取得成功，但关键性OS结果却遭失败，两组中位OS分别为14.2个月和13.5个月，没有达到统计意义（HR=0.88，P=0.16）。

　　根据PD-L1表达状态进行了亚组分析（TC3，IC3=PDL1表达在TC≥50%，在IC≥10%；TC2/3，IC2/3=PDL1表达在TC≥5%，在IC≥5%；TC1/2/3，IC1,2,3=PDL1表达在TC≥1%，在IC≥1%；TC0，IC0=PDL1表达＜1%）。用T药+CnP治疗的肿瘤PDL1表达水平最高组(TC3或IC3)的患者与CnP治疗组相比较，表现出最明显的益处。HR=0.44,95%CI:0.27–0.71，中位PFS为10.1对5.5个月。从HR来看，PDL1表达越高，PFS获益越大。

　　根据PD-L1的表达状态进行OS亚组分析。在高PD-L1表达亚组(TC3或IC3)中，T药+CnP臂的中位OS为23.4个月，CnP臂为10.2个月（HR=0.48），差异有统计学意义。

　　ITT人群的ORR在T药+CnP臂为49.7%，CnP臂为41.0%。T药+CnP的中位DOR（缓解持续时间）为7.3个月，CnP臂的中位DOR为5.2个月。在PD-L1高表达(TC3或IC3)亚组患者中，T药+CnP组和CnP组的ORR分别为61.7%和31.8%，中位DOR分别为13.6和5.5个月。(图A.3)在PD-L1-低表达(TC1/2或IC1/2)患者中，T药+CnP组和CnP组的ORR分别为52.6%和43.5%。对于PD-L1不表达(TC0和IC0)亚组患者，T药+CnP组和CnP组的ORR分别为43.8%和41.5%。

　　3、研究分析

　　1.IMpower131达到了PFS研究终点，但OS失败，并不能将PFS获益转化成OS结果。亚组分析中，PDL1高表达患者展现出了OS获益，因此，T药+化疗一线使用可能还需要对PDL1表达进行人群的筛选和进一步研究。

　　2.相比IMPOWER131研究的失败，在另一项相似的免疫联合化疗的KEYNOTE-407研究中，最终分析进一步表明，相比安慰剂联合化疗，PD1单抗pembrolizumab（K药）联合化疗改善了初治晚期鳞状NSCLC患者的OS、PFS、ORR和DOR。对于KEYNOTE-407研究的成功，让我们意识到不同的PD1/PDL1药物之间存在一定的差异，在临床实战中所得到的治疗效果也有很大的区别，不可一概而论，小编之前也写过不少PD1与PDL1单抗的区别，这里不再赘述。未来，对于NSCLC治疗，期待能有PD1vsPDL1单抗头对头研究的对比，来明确两者定位。

　　3.除了IMpower131研究，近期也有几项大型III期PD1单抗研究失利，因此大家使用免疫治疗一定要按照适应症来用，不要混用、乱用、凑合用！

　　PD1/PDL1不是神药

　　这些失利要记住

　　这里给大家展示几项失败的研究，以作临床治疗选药时的借鉴。

　　1、K药治疗小细胞肺癌失败

　　Keynote604研究中，K药联合化疗一线治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）中，未能达到的OS主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95%CI，0.64-0.98），甚是遗憾。该组合达到了另一研究终点PFS（无进展生存期），HR=0.75（95%CI，0.61-0.91），不过这仍无法弥补对于SCLC患者来说更为关键的OS指标上败北。Keynote604失败再次证实，每个PD1/PDL1不尽相同，我们要按照适应症用药。

　　2、K药治疗晚期肝癌试验失败

　　K药二线治疗肝癌的keynote240研究结果显示，K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异（HR=0.781，P=0.0186；预设P值为0.0022），试验失败。

　　同样，OS也没有达到预设的研究终点，两组分别为13.9vs10.6个月（P=0.0238），与PFS双双得到阴性结果。

　　这项大型研究的失利不禁引人深思，免疫治疗并不能通吃所有癌种，临床使用要谨慎，不能随意用。Keynote240研究也告诉我们，PD1单药力量有限，我们可以通过联合来增效。最典型的例子就是IMbrave150研究，使用阿特珠单抗+贝伐单抗的组合在一线成功突破了索拉非尼十几年来“不可动摇”的地位。目前，国内诸多药企也在开展PD1联合方案的研究，如恒瑞PD1+阿帕替尼等，以取得PD1单药不能达到的成绩。

　　3、K药治疗乳腺癌失败

　　K药在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。该研究纳入了经一线/二线治疗后进展的晚期三阴乳腺癌患者，随机分为K药组或标准化疗组。结果显示，在总人群中，K药未能达到主要研究终点OS，HR为0.96。

　　对人群中的PDL1表达进行分层分析，发现PDL1CPS≥1%及≥10%都未能展现显著获益，P值分别为0.073和0.057。在PDL1CPS≥20%的高表达人群中，才终于看到OS获益，HR=0.58（0.38-0.88）。PFS在总人群，CPS≥1%，CPS≥10%和CPS≥20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76。

　　以上研究得出，K药后线治疗三阴乳癌在总人群中失利，进行PDL1表达亚组分析后才发现CPS越高则获益趋势越大，提示使用免疫治疗之前对获益人群的精准筛选十分有必要。再举一个例子，IMpassion130阿特珠单抗+化疗在治疗PDL1阳性患者中就取得了成功，PFS和OS较化疗组分别延长了2.5（7.5vs5个月）和9.5个月（25vs15.5个月）。

　　4、K药治疗胃癌失败

　　2019年ASCO大会公布的Keynote062三期研究纳入了初治的HER2阴性PDL1阳性晚期胃癌患者，分为三组：K药单药vsK药+化疗vs安慰剂+化疗。主要研究终点为OS和PFS。

　　结果显示，对于PDL1阳性（CPS≥1）患者，K药单药组与化疗组相比，中位OS无差异，为10.6vs11.1个月（HR=0.91）。

　　将分析人群提高到CPS≥10，K药终于显示出优势，中位OS为17.4vs10.8个月（HR=0.69）。PFS和ORR：不论是CPS≥1还是CPS≥10人群，K药单药均无获益。

　　而最遗憾的是，K+化疗联合治疗组竟未能达到预设的OS研究假设。CPS≥10人群，OS仅有改善趋势，数值上提高了1.5个月，HR为0.85（12.3vs10.8个月，P=0.158）。PFS和ORR：不论是CPS≥1还是CPS≥10人群，K药联合化疗均无获益。

　　这项研究再次警示，PD1并非所有患者都适合用，临床使用时还是应该按照国内或FDA批准的适应症来使用，不建议擅自跨适应症来用。就如以上研究，K药在一线折戟，但是PD1在胃癌三线及以后治疗已经获得FDA批准，后线可以使用。目前，国内外药企在胃癌也开展了PD1联合的一线治疗研究，期待战绩。

　　总·结

　　PD1/PDL1免疫治疗虽然火热，但是癌症患者在选择治疗方案时还是要理性及慎重看待，应该根据现有的研究数据和指南进行用药。

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