告别胆道肿瘤唯“化疗”时代！五大靶点，十大新药！宣讲靶向免疫新时代！

　　胆道癌(BTC)包括胆管癌(肝内胆管癌和肝外胆管癌)和胆囊癌，对于晚期BTC患者的治疗选择非常有限，姑息化疗仍然是主要的治疗选择，但是疗效有限易复发，且很多患者不耐受化疗。难道胆道肿瘤真的无药可治或者只能盲目试药吗？NO！今天我们给大家分享五大靶点：FGFR、IDH1/2、HER2、NTRK和MSI-H/dMMR及对应的十大靶向免疫新药。既往一项研究结果显示接受针对性靶向治疗的基因突变患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好。

　　一、五大靶向药物围攻最佳潜力靶点FGFR

　　目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂，针对该靶点的两款FGFR抑制剂pemigatinib和infigratinib均获得FDA授予快速审批资格。国内也有不少临床试验，相信不久将来必有硕果，用跨癌种的靶向精准治疗药物造福社会。

　　1、Pemigatinib：二线治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，DCR为82%

　　Pemigatinib为口服的针对FGFR2融合的靶向药物，FDA目前正对其优先审查，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性CCA患者。二线治疗晚期FGFR2融合胆管癌患者的FIGHT202研究已经被国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（TheLancetOncology）正式发表！结果显示，ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。

　　虽然国内未上市，好消息是，我司目前对接了这项临床试验，该临床试验要求患者一线系统化疗治疗失败即可，不管是否使用过仑伐替尼，有意者可在文末点击“阅读原文”进行报名。

　　2、Infigratinib：二线治疗FGFR2融合/易位，ORR为26.9%，DCR为83.6%

　　Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

　　3、BLU-554：针对FGFR4靶点，DCR为68%

　　BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。

　　在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。

　　4.Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效，DCR高达83%！

　　Derazantinib（BAL087，前称ARQ087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂2a期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。

　　实验结果：

　　1、FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%

　　2、FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%。

　　3、FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组mPFS分别为5.7和6.7个月。

　　5.TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

　　TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。

　　二、ivosidenib独守明星靶点IDH1/2突变

　　胆管癌除了除了FGFR这个潜力靶点之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。

　　6、ivosidenib：靶向IDH1，治疗胆管癌DCR为53%，mOS达10.8个月

　　去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的随机3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。一组接受Tibsovo的治疗（n=124），另一组接受安慰剂治疗（n=61）。

　　实验结果：

　　1、中位无进展生存期（PFS）：Tibsovo组为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）

　　2、疾病控制率（ORR）：Tibsovo组达2.4%，对照组ORR为0%。

　　3、DCR：Tibsovo组达2.4%，DCR为53%，对照组DCR为28%。

　　3、中位OS：Tibsovo组为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（HR=0.69，95%CI：0.44-1.10，p=0.06）。

　　该药也联合化疗开展了针对IDH1的胆管癌患者I期临床试验（NCT04088188）希望国内开展相关临床试验，更多患者可以获益。

　　三、NCCN指南力荐：拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK融合胆管癌

　　NTRK基因是NCCN指南新增基因的检测之一，患者出现NTRK融合的频率高达3.6%。

　　7、拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！

　　LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼)，这是I款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者，ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！

　　8、恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%

　　与Larotrectinib有独无偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是I款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。

　　LancetOncology杂志发表的I项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。

　　四、NCCN指南力荐：PD-1单抗keytruda(K药)治疗MSI-H/dMMR的胆管癌

　　NCCN指南同时还推荐做MSI-H/dMMR基因检测。虽然出现MSI-H/dMMR频率为0.5-1%，但未尝不是I次获益机会。

　　9、K药治疗MSI-H/dMMR患者，ORR为39.6%

　　K药治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者的疗效在五项试验中进行了研究，共纳入149名MSI-H或dMMR实体瘤患者。试验结果表明，K药治疗的MSI-H/dMMR的实体瘤患者，ORR为39.6%，CR为7.4%，PR为32.2%。

　　五、曲妥珠单抗跨适应症治疗HER2突变胆道肿瘤

　　HER2基因突变在胆管癌中发生频率约为3.9%，在胆囊癌中约为11%，是胆道肿瘤的常见靶点。

　　10、曲妥珠单抗治疗1例CR,4例PR

　　回顾性研究发现,HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为病情稳定SD，4例为病情缓解PR,1例为完全缓解CR,临床疗效显著。

　　今天的分享就到这里了，希望能给处在困境中的胆道肿瘤患者带来一些启发，通过基因检测出的靶点针对性用药，为自身赢得战胜肿瘤的时间。

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