并非人人受用！免疫治疗的真假进展演绎天使亦魔鬼！

　　依托于checkmate-040和keynote-224试验，PD-1单抗opdivo（O药）和keytruda(K药)逐渐被各大权威指南纳入肝癌二线治疗方案中，而今年2020.V1版的NCCN指南更是让免疫治疗更上一层楼，直击肝癌一线治疗，不得不提的就是PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐单抗。虽然免疫治疗一路高走，但PD-1/PD-L1单抗并非神药，人人皆可用，有些患者使用免疫治疗会引起爆发性进展（超进展）。爆发性进展确实让人望而却步，但是并不是肿瘤变大了，就真的是进展了，因为免疫治疗使用中还会出现假性进展，也就是起初变大后续变小的过程。最后还有一个进展，是用药后的耐药，也就是起初有效，后来耐药，疾病进展。今天小编就借你一双慧眼，识别眼前的进展不是真的进展（假性进展），眼前的进展是耐药，眼前的进展是超进展（爆发进展）！让更多肿瘤患者可以更安全更有效的使用免疫治疗。

　　一、O药使用不到2个疗程，超进展迅速，需警惕！

　　一、患者基本情况

　　患者女，73岁，晚期肝细胞癌伴骨转移，PDL1表达为阳性。

　　二、治疗过程

　　（1）一线索拉非尼治疗进展

　　患者在使用索拉非尼4个月后出现肝转移灶进展，肿瘤负荷增加44%。

　　（2）二线O药治疗爆发性进展

　　索拉非尼耐药后，患者改用O药治疗。在用药1.8个月后出现4级的骨痛和疲劳，遂停用免疫治疗。

　　CT显示肝转移灶进展伴大量的肝组织破坏，并且出现数个新的肝病灶、双侧肺转移灶，溶骨性骨损伤显著增加。

　　（3）超进展后，患者去世

　　患者在免疫治疗后3.4个月死亡。

　　超进展即肿瘤不但不减小，反而增大速度较治疗前更快。目前尚无标准的定义，判定标准包括：

　　（1）在免疫治疗后第一次评价时进展，或至治疗失败时间（TTF）＜2月；

　　（2）肿瘤体积增加>50%；

　　（3）肿瘤增长速度（TGR）增加＞2倍。

　　二、超进展发生率6%，通过基因检测预防超进展

　　上文中使用免疫治疗超进展的案例来自国外一项回顾性研究，分析了2016年1月-2018年12月期间使用PD1单抗O药进行二线或三线治疗的晚期实体瘤，共纳入了47例患者，包括肺癌（主要人群，占36例）、肾癌、头颈癌、肝癌和膀胱癌。

　　研究结果：

　　1.显示在总人群中，共观察到3例（占6%）患者出现了超进展。这些患者都小于75岁，体能情况良好，骨和肝都有转移病灶。

　　既往研究显示，超进展发生率为3%-29%，范围变动较大，这可能与超进展缺乏统一的定义和诊断标准有关。不过从这些数据来看，可以确定其发生率并不低，并且以上3例患者生存时间都因超进展而大幅缩短，因此应引起临床的重视。

　　2.多发病灶与超进展发生相关。

　　这3例有超进展的患者在接受PD1钱都有超过两个转移灶，既往数据也支持

　　3.其他研究也显示高龄、接受过放疗以及部分基因突变（EGFR/ALK、MDM2/MDM4、CDKN2A/B等）是发生超进展的危险因素，在本研究中因样本量有限而得出相似结论。

　　目前获批的肝癌靶向或者免疫药物，确实并不是针对某一个靶点的药物，所以很多患者感觉没必要做基因检测，但是通过基因检测，可以帮你排除不适合使用免疫治疗引起免疫超进展的情况。

　　三、使用K药6个疗程前，假性进展，继续使用，获益1年，病灶持续缩小

　　当然，并非所有免疫治疗后肿瘤增大便是治疗无效，约1%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。针对这类患者，可以选择继续用药。但临床上假性进展及真实进展往往较难区分，若不及时鉴别，将会耽误患者的治疗，影响预后。下面分享的便是一例转移性肝细胞癌患者在接受PD-1（pembrolizumab、K药）治疗中，出现迟发性的假性进展坚持服药后获益的案例。

　　案例介绍

　　患者基本情况

　　82岁，男，既往无慢性肝病史，因在超声检查中偶然发现肝脏占位来院就诊。

　　腹部MRI

　　14.8*11.5*14.9cm肿块，右半肝不均匀动脉硬化和冲刷，并伴有T10和L3椎骨的骨性病变增强以及软骨下肿块。

　　辅助检查

　　肝功能正常，甲胎蛋白检查正常，病毒性肝炎阴性。

　　病理检查

　　组织检查显示为高分化的HCC,免疫组化显示为转移性肝细胞癌。

　　治疗过程

　　1、一线使用索拉非尼进展

　　患者开始接受每天两次索拉非尼400mg治疗。两个月后，MRI显示肝部和隆突下肿瘤增大。

　　2、接受动脉化疗栓塞治疗后持续进展

　　停止使用索拉非尼，患者接受姑息性动脉化疗栓塞。在随后的11个月内持续进行复查，显示肝块内动脉强化影少量减少，骨转移病灶增大。

　　3、二线开始接受K药治疗

　　在获得患者的知情同意后，开始每三周使用PD-1单抗keytruda(K)药（2mg/kg）治疗。

　　4、6个疗程前，假性进展，之后持续缓解

　　第3个周期(用K药60天),后，MRI显示肝脏病灶长度稳定，未继续增大，但动脉增强肿瘤体积从980mL增大至1200mL,动脉增强的附属肿瘤和T10病变的大小增加（图1B）。

　　第6个周期(用K药130天),后，MRI显示优势HCC中动脉增强长度缩短，卫星肿瘤长度增加，总增强肿瘤体积减少(760mL)。T10的动脉强化完全消失。肝功能检测显示碱性磷酸酶268、aspar-tate氨基转移酶215、丙氨酸氨基转移酶298、总胆红素0.4升高，提示可能是肿瘤进展或自身免疫性肝炎所致肝损伤。

　　第12个周期(用K药215天),后，再灌注的磁共振成像显示在任何肝或骨的病变中没有残余的动脉增强，并且隆突下肿块的大小逐渐减小;肝功能恢复正常。

　　自诊断以来，血清甲胎蛋白一直在正常范围内。病人目前仍在接受治疗。

　　目前假性进展的机制尚无定论。有人认为，当注射了PD-1/PD-L1抑制剂之后免疫系统活化，大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域。从影像学的角度，确实能够见到肿瘤阴影面积增大。但是实际上这种肿瘤的增大是来源于免疫细胞的聚集，而不是肿瘤细胞的复制。这当然是治疗过程中的一个利好现象！所以大家在使用免疫治疗过程中，需要找有用药经验的专家密切随访，让免疫治疗可以更安全更有效的发挥抗肿瘤作用。

　　最后，我们也为大家列出了区别真假性进展的表格，可供参考鉴别特征

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