HER2阳性乳腺癌临床治疗新标准

　　美国最大的独立肿瘤学药房Onc360?近日宣布，该公司已被西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)选定为靶向抗癌新药Tukysa(tucatinib)的专业药房合作伙伴，Tukysa是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已获美国FDA批准：联合曲妥珠单抗(trastuzumab)和卡培他滨(capecitabine)，用于治疗不能手术切除并且先前已接受过一种或多种抗HER2方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，包括发生脑转移的患者。此前，FDA已授予Tukysa突破性药物资格和优先审查，并通过实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目和Orbis试点项目对Tukysa进行了审批。根据Onc360?的披露，Tukysa治疗30天标价18500美元，每例患者一个疗程的平均治疗费用为11.1万美元。

　　在临床试验中，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Tukysa+曲妥珠单抗+卡培他滨方案显著延长了无进展生存期(PFS：7.8个月 vs 5.6个月)、总生存期(OS：21.9个月 vs 17.4个月)、客观缓解率提高近一倍(40.6% vs 22.8%)，并且在脑转移患者中也显示出同样的疗效。对于在转移性疾病中已接受一种或多种抗HER2方案的HER2阳性乳腺癌患者，Tukysa三药方案将成为一种标准护理方案。

　　值得一提的是，FDA批准的适应症比Tukysa临床试验中的患者人群(先前接受过2种或多种抗HER2方案)要更为广泛。有分析师指出，Tukysa在二线治疗中，尤其是脑转移患者中，将对罗氏Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)展开直接竞争。鉴于目前的治疗模式，Tukysa最终会进入一线治疗、辅助/新辅助治疗。华尔街著名投行Leerink Partners的分析师Andrew Berens预测，Tukysa在转移性乳腺癌领域的峰值销售将达到16亿美元，其中约7亿美元由脑转移瘤所驱动。

　　Onc360?总裁兼首席执行官Paul Jardina表示：“Tukysa的批准上市，对HER2阳性转移性乳腺癌患者而言，是对抗这种毁灭性疾病的一个重大进步。作为一家致力于为癌症患者服务的专业药房，Onc360?很荣幸被选为Tukysa的分销合作伙伴。我们致力于改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的生活。”

　　据美国国家癌症研究所(NCI)统计，每年约有276480名患者被诊断患有乳腺癌，相应的死亡人数为42170人。乳腺癌的5年总生存率(不论疾病阶段)为90%。大约20%的乳腺癌患者被发现是HER2阳性，这是乳腺癌的一种侵袭性组织学亚型。不幸的是，大约25-30%的HER2阳性乳腺癌患者在复发时伴有转移性疾病。

　　Tukysa由西雅图遗传学公司制造。FDA批准Tukysa，基于关键性HER2CLIMB临床试验的数据。这是一项随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)、T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)治疗，48%的患者在入组研究时存在脑转移。

　　结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(中位PFS：7.8个月 vs 5.6个月;HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存期(OS)有所提高(中位OS：21.9个月 vs 17.4个月)、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)、客观缓解率提高近一倍(ORR：40.6% vs 22.8%)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据(中位PFS：7.6个月 vs 5.4个月)、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。

　　该试验中，tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。tucatinib治疗组最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红(PPE)、恶心、疲劳和呕吐。与对照组相比，tucatinib治疗组的3级或以上不良事件包括腹泻(12.9% vs 8.6%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(4.5% vs 0.5%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(5.4% vs 0.5%)和胆红素升高(0.7% vs 2.5%)。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在tucatinib组和对照组均不常见(分别为5.7%和3.0%)。

　　丹娜法伯癌症研究院SusanF.Smith女性癌症中心乳腺癌科主任Eric P. Winer此前表示：“鉴于关键临床试验中显示出的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)具有高度显著和临床重要性的结果，在先前转移性疾病治疗中已接受过一种或多种抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，Tukysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案，将成为一种标准护理方案。值得注意的是，高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者存在脑转移。此次批准基于一项独特的临床试验，包括了未经治疗和治疗后病情进展的活动性脑转移患者。Tukysa在这些患者中具有良好的耐受性，是治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一个有价值的药物补充。”

　　HER2是一种生长因子受体，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。HER2介导细胞生长、分化和存活。Tukysa的活性药物成分为tucatinib，这是一种口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显著的毒性有关，包括皮疹和腹泻。tucatinib作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物(如曲妥珠单抗)已显示出治疗活性。对tucatinib联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。此前，tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。

　　除了HER2CLIMB试验之外，西雅图遗传学公司正在开展另一项III期临床试验HER2CLIMB-02，评估tucatinib与T-DM1联合用药方案和T-DM1单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌。此外，该公司还正在开展一项II期临床试验MOUNTAINEER，评估tucatinib联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性、RAS野生型、转移性或不可切除性结直肠癌。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：TUKYSA? (tucatinib) Approved for the Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer, Available from Onco360

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