大适应症竞争加速 国产PD-1未来主要拼啥？

　　研究人员试图关闭一种允许癌症扩散的基因，结果却出人意料地出现了180度大转弯。通过使小鼠心脏中该基因过度活跃和发挥功能，它们触发了心脏细胞的再生。由于成年人的心脏一旦受损通常无法自我修复，因此利用这种基因的力量代表着首次治愈心脏病的重大进展。

　　领导这项研究的剑桥大学药理学研究人员Catherine Wilson博士说："这真的很令人兴奋，因为科学家们一直在努力让心脏细胞增殖。目前的心脏病治疗方法都不能逆转心脏组织的退化——它们只能延缓疾病的发展。现在，我们已经找到了一种方法，可以在老鼠模型上做到这一点。"

　　在哺乳动物细胞中，细胞自我复制的细胞周期受到严格控制。当细胞开始不受控制地自我复制时，癌症就会发生，而Myc基因在这一过程中起着关键作用。众所周知，Myc在绝大多数癌症中都过于活跃，因此针对这种基因的研究是癌症研究中最优先考虑的问题之一。最近的许多研究都集中在试图控制Myc作为一种癌症治疗手段。

　　当研究人员在小鼠模型中使Myc过度

活跃时，他们看到了它对包括肝脏和肺在内的器官的癌变影响：大量的细胞在几天内开始复制。但在心脏里，什么也没有发生。

　　他们发现，心肌细胞中Myc驱动的活动严重依赖于细胞内另一种名为细胞周期蛋白T1的蛋白质的水平，这种蛋白质是由一种名为Ccnt1的基因制造的。当Ccnt1和Myc基因同时表达时，心脏进入再生状态，其细胞开始复制。研究结果近日发表在Nature Communications上。

　　Wilson说："当这两个基因同时在成年老鼠的心肌细胞中过度表达时，我们看到了大量的细胞复制，导致心肌细胞数量的大量增加。"

　　心力衰竭每年影响全球约2300万人，目前尚无治愈方法。心脏病发作后，一个成年人的心脏会失去多达10亿个心肌细胞。与身体的其他器官不同，成人的心脏不能自我再生，因此这些细胞永远不会被取代。他们的损失降低了心脏的力量，并导致疤痕形成，心力衰竭，最终死亡。

　　利用一种被称为ChiP的新一代测序技术，研究人员能够观察Myc在心脏细胞中的作用。Myc产生一种称为转录因子的蛋白质，它与特定细胞中的DNA结合并激活基因表达。但是，尽管蛋白结合成功，心脏细胞并没有开始自我复制，因为蛋白不能激活基因表达。因为心脏中缺乏另一种对基因表达至关重要的蛋白--细胞周期蛋白T1。在Myc过活跃的细胞中加入该蛋白会导致细胞开始增殖。

　　“目前的治疗方案都无法逆转心脏组织的退化。心脏无法自我再生是一个重大的临床需求，尚未得到满足，我们发现，即使在心脏中打开了Myc，也没有其他的工具可以让它工作，这可能是心脏癌症如此罕见的原因之一。现在我们知道缺失了什么，我们可以添加它，让细胞复制。”

　　总的来说，这项研究表明组织再生的能力和组织对Myc的响应能力密切相关，同时组织的Myc响应能力收到关键转录机制中关键成分的严格控制，Myc与这个组分一起驱动组织的生物学再生过程。此外，除了广泛存在于各个组织的关键靶基因之外，还有大量的靶标具有组织特异性的表达水平。这项研究主要关注的是肝脏和心脏——两个典型的Myc响应性的可再生器官和Myc不响应的不可再生器官。但是这项研究表明通过更深入的探索，将为再生医学和肿瘤易感性带来新的知识和见解。

　　随着世界人口的增长和心力衰竭发病率的增加，病人护理费用预计将大幅增加。研究人员希望将他们的发现发展成一种治疗心脏病的基因疗法。"我们希望使用短期的、可切换的技术来启动心脏中的Myc和细胞周期蛋白T1。这样我们就不会留下任何可能不经意间导致癌症形成的遗传痕迹。"(生物谷Bioon.com)

　　参考资料：

　　Switching on a key cancer gene could provide first curative treatment for heart disease

　　Bywater， M.J.， Burkhart， D.L.， Straube， J. et al. Reactivation of Myc transcription in the mouse heart unlocks its proliferative capacity. Nat Commun 11， 1827 (2020). https：//doi.org/10.1038/s41467-020-15552-x

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