肝胆肿瘤迎来五大最具价值全新试验，一起先睹为快

　　2020AACR（美国癌症研究协会）年会即将拉开帷幕，本次会议分为两期线上会议形式，分别是4月27-28日I期和6月22-24日II期。此次大会中针对肝胆肿瘤又有哪些看点呢？免疫和靶向在肝胆肿瘤特别是一直进展缓慢的胆道肿瘤一直创新不断。胆道肿瘤一线标准化疗已经无法满足临床需求，免疫联合化疗已经成为一大热点趋势，此外PD-L1单抗阿替利珠单抗除了在肝癌以非常棒的成绩被NCCN批准用于一线治疗之外，在胆道肿瘤也开展了联合考比替尼的临床试验，值得围观！最后想和大家分享的就是胆道肿瘤的靶向新时代真的要到来，FGFR和IDH1/2两个明星靶点的新药不断，受到国内外药厂的青睐，我们由衷的为肝胆肿瘤患者开心，希望这些新药新方案可以早日获批！

　　一、免疫联合花样治疗肝胆肿瘤

　　我们就先从最近如火如荼开展试验的免疫聊起，免疫在肝癌近些年确实研究不断，而且取得不错的结果。最值得兴奋的就属最近2020.V1版NCCN指南将PD-L1单抗阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）一线治疗晚期肝细胞肝癌患者作为1类推荐。其中作为高效低毒的PD-L1单抗阿替利珠单抗更是在这次肝胆肿瘤会议中囊括两大试验，令人叹服。

　　1.A+TVST单药一线治疗肝癌获益分析

　　本次AACR会议将宣布阿替利珠单抗±贝伐单抗对晚期肝细胞癌(HCC)患者在基因组上临床获益结果。

　　基于今年IMbrave150研究公布相比于索拉非尼的临床试验结果，A+T不仅在全球患者中达到了主要研究终点（PFS和OS）双阳性的研究结果，且在中国患者中带来更大获益，降低了56%死亡风险，而降低全球研究中降低42%死亡风险。

　　不禁让人更加期待阿替利珠单抗在基因层次上的研究结果，不难想象出免疫治疗时代也将迎来更精准的治疗模式，筛选更能获益的人群进行治疗。

　　2.免疫联合化疗：K药+化疗一线冲击胆道肿瘤！

　　说起胆道肿瘤，主要包括胆囊癌(GBC)和胆管癌(CCA)。患者发病时多为晚期，目前针对晚期胆管癌患者一线标准治疗方案为吉西他滨联合顺铂（GP）方案，PFS为8个月，OS为11.7个月。疗效有限且易复发，复发后目前尚无标准的二线治疗方案。

　　而这次大会将报道的KEYNON-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期研究，研究对象为K药联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道肿瘤患者。免疫联合化疗方案目前在胆道肿瘤治疗上已经十分常见了，并且取得了一些阳性结果。

　　一项来自日本的多中心、非随机、开放标签的Ⅰ期研究，主要观察GC方案基础上联合PD1治疗晚期BTC的安全性和有效性。

　　试验结果：

　　PD1单药治疗组（n=30），mOS为5.2m、mPFS为1.4m，ORR为3.33%；

　　联合治疗组（n=30），mOS为15.4m、mPFS为4.2m，ORR为36.67%。

　　安全性方面：单药治疗组3级及以上毒副反应发生率为10%，联合治疗组23%。

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　　3.胆道新方案：阿替利珠单抗±考比替尼一线治疗胆道肿瘤，值得期待！

　　说完了阿替利珠单抗在肝癌方面的研究，接下来就分享其在胆道肿瘤中开展的试验。该研究是多中心、随机的2期试验，旨在探索PD-L1单抗阿替利珠单抗±MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib）治疗胆道肿瘤的疗效。

　　PD-L1抑制剂阿特珠单抗的作用机理如下，该药物可以通过与PD-L1结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫T细胞继续杀伤肿瘤细胞。其实作用机制上与比较熟悉的PD-1抑制剂是一样的。

　　考比替尼是一种MEK抑制剂，可阻断MAP激酶通路，在细胞周期调控中起重要作用。临床前模型显示，MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用，可获得持久的抗肿瘤免疫作用。既往已经报道了阿替利珠单抗联合考比替尼在结直肠癌和肺癌的研究结果，此次试水胆管癌研究，确实令人期待！

　　二、FGFR和IDH1/2开创精准靶向新时代

　　聊完了肝胆肿瘤的免疫试验，怎么能忘了在治疗上占据半壁江山的靶向呢？话不多说，直接介绍

　　相信大家对FGFR家族基因必定不陌生，作为胆道肿瘤中明星靶点，随着Pemigatinib的正式上市，可谓是风头无二。

　　Pemigatinib作为胆道肿瘤首款上市的针对FGFR2融合的口服靶向药物，二线治疗晚期FGFR2融合胆管癌患者的FIGHT202研究结果显示，ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。为胆管癌患者带来了长生存希望。

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　　除此之外，国内外药厂针对FGFR家族也是新药不断，其中具有竞争力的就是Futibatinib和Infigratinib。

　　Futibatinib（TAS-120）：大鹏药品工业和大冢制药共同研发，处于临床三期，用于治疗胆管癌。TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。获得FDA授予孤儿药称号，可解决FGFR靶向耐药。

　　Infigratinib（BGJ398）：是一种口服给药的选择性FGFR-TKI，2020年1月初被FDA授予快速通道资格。二线治疗FGFR2融合/易位，ORR为26.9%，DCR为83.6%

　　这次新出现的靶点又将会带给患者怎样的惊喜呢？让我们一起拭目以待。

　　2.新靶点：IDH1/2突变，IDH靶向联合PARP抑制剂

　　胆管癌除了除了FGFR这个潜力靶点之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH突变具有破坏DNA修复的作用。如果加用PARP抑制剂，可以加强破坏DNA修复的作用，从而有效杀死肿瘤细胞。这也就是为何该研究中联合PARP抑制剂的原因。

　　目前仅ClarlDHy试验公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib）在治疗胆管癌的随机3期临床试验结果。该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。一组接受Tibsovo的治疗（n=124），另一组接受安慰剂治疗（n=61）。

　　实验结果：

　　1、DCR：Tibsovo组达2.4%，DCR为53%，对照组DCR为28%。

　　2、中位OS：Tibsovo组为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（HR=0.69，95%CI：0.44-1.10，p=0.06）。

　　大会即将报道的组合药物能否超越Tibsovo呢？那就敬请期待4.27的报道吧。

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　　告别胆道肿瘤唯“化疗”时代！五大靶点，十大新药！宣讲靶向免疫新时代！

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