胃肠道癌新药AYVAKIT三期临床失败

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　　今天蓝图医药 (BPMC)公布了其胃肠道癌(GIST) 药物AYVAKIT? (通用名avapritinib) 在一个GIST三期临床作为三四线用药的顶层数据。这个名叫VOYAGER 的三期临床招募476位GIST患者，比较AYVAKIT与瑞戈菲尼对PFS的影响。结果虽然AYVAKIT应答率比瑞戈菲尼略高(17%对7%)，但PFS却不如瑞戈菲尼(4.2对5.6个月)、错过试验一级终点。此前AYVAKIT已经上市用于A型PDGF受体外显子18变异、包括D842V变异无法手术或转移GIST的治疗。今天BPMC下滑17%。

　　药源解析

　　GIST是一种软组织肉瘤，这类肿瘤细胞几乎都有一个叫做CD117的抗原、这是激酶KIT胞外受体的一部分，所以阻断cKIT是一个主要治疗策略。第一个用于GIST的TKI是神药格列卫，后来多激酶抑制剂苏坦和瑞戈菲尼也上市分别用于二、三线治疗。80% 的GIST 有KIT激活变异、但有5%左右是PDGFRA变异，而AYVAKIT对这两个受体的几种常见变异活性都不错。PDGFRA对已有激酶抑制剂不敏感，回顾性分析显示这类患者对格列卫无应答。AYVAKIT在一个叫做NAVIGATOR 的一期临床在PDGFRA变异患者产生84%的应答率、其中7%为CR，因此这个药物今年年初上市用于这个人群。但其余GIST人群情况显然更复杂，尽管ORR不错但并未转化成PFS。ORR与PFS脱节不是个例，这在肺癌药物也是个常见现象。ORR、PFS阈值都有一定主观性，应答深度、产生机制、耐药机理的不同都可能令10个百分点的优势在PFS竞争中丢掉。

　　AYVAKIT是BPMC的第一个上市药物。BPMC是一个精准疗法生物制药公司，还有泛组织抗癌药物RET抑制剂pralsetinib、FGFR抑制剂在临床研究中。精准疗法的思路是针对某些变异蛋白在少数罕见肿瘤的核心作用做到精准打击，虽然人群很小但因为靶点作用十分关键所以疗效非常显著。这正是AYVAKIT在PDGFRA变异人群获批的原因，也是这个策略一般来说在指定人群开发风险较小的原因，当然这个低风险的代价是适用人群较小。一个纵向扩展适用人群的策略是靶向所有含有这个变异的肿瘤，极端情况就是Vitrakvi这种泛组织抗癌药物。虽然在某个特定肿瘤的人群较小，但因为在所有含这个变异的肿瘤都适用所以总人群也可能相当可观。当然真正泛组织靶点非常少。

　　这和瑞戈菲尼这种横向打击多个靶点的老一代TKI打法完全不同，但是多靶点TKI因为选择性不好也有自己的苦衷、不能用幸存者偏见推理多靶点药物容易做。任何药物都得收益超过风险，多靶点药物疗效更好的可能性较大、毕竟多数肿瘤都有不止一条通路失控，但副作用的可能性也同样或更大程度增加。如同川总注射洗衣粉治疗新冠感染的科研计划，病毒是肯定活不成了、但患者也难逃一劫。另外很多所谓多靶点TKI是当年优化能力有限、生物过程理解粗糙的历史产物，并非厂家真愿意开发多靶点TKI，因为失败风险还是更高。所以今天BPMC的老大总结失败原因时说“We hit the disease with a laser, and maybe we would have done better with a shot gun”有点令人匪夷所思。嗑要是这么唠的话你可能要做多特异抗体了。不是说瑞戈菲尼不可撼动，但又想精准、又想广谱，小分子药物很难做到。有些厂家没做laser就是因为知道不能同时也是shot gun。

　　原标题： AYVAKIT三期临床失败

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