肺癌七大新研究盘点

　　今天，2020年AACR线上会议的第二天已经结束。会议报道上，不少肺癌新药和免疫疗法公布了数据，进一步推动今年NSCLC（非小细胞肺癌）的进展，一起来看看。

　　靶向篇

　　1.TAK188治疗EGFR20ins，ORR达43%！

　　Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，近日美国FDA已授予突破性疗法认定（BTD）药物资格，用于治疗EGFR20ins突变晚期NSCLC患者。

　　我们知道，EGFR20ins非常难治，现有的1代/2代EGFR-TKI的治疗效果非常有限，中位PFS（无进展生存期）只有短短两个月。

　　本次会议公布了TAK-788在1/2期研究的数据更新。该研究纳入了EGFR/HER220ins突变、EGFR罕见突变NSCLC及其他实体瘤患者。

　　在剂量探索研究中，总人群的ORR（客观缓解率）为34.78%，其中包括EGFR和HER220ins。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。

　　在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR20外显子插入突变经治NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS（无进展生存期）为7.3月。在不同EGFR20ins亚组突变患者中，都可以观察到疗效。

　　TAK-788160mg每天一次剂量组的多数不良反应为1-2级，50%患者因不良反应而暂停过药物，25%的患者药物减量，14%的患者永久停药。

　　除了TAK-788，JNJ-372是具有潜力的20ins治疗药物，期待二者可以尽快上市，满足临床大量的需求。

　　2.拉罗替尼治疗NTRK实体瘤更新

　　NTRK融合组的中位DOR为35.2个月，非融合组的DOR为3.7个月.融合组的中位PFS为28.3个月，非融合组的中位PFS为1.8个月。融合组的中位OS为44.4个月，非融合组的中位OS为10.7个月。融合组在中位DOR,中位PFA,以及中位OS表现方面都优于非融合组。

　　治疗反应：NTRK融合组中64%的患者仍在继续治疗。

　　在肿瘤尺寸改变方面，融合组相比非融合组体现了较大的肿瘤大小的缩小。在

　　ORR方面，融合组的ORR为79%，非融合组的ORR为1%，融合组的疗效显著优于非融合组。在最佳反应方面，融合组中CR率为24%，而在非融合组，CR率为0。从而可以看出融合组在疗效和最佳反应方面的表现都显著优于非融合组。

　　3.ctDNA预测奥希替尼疗效

　　一项研究分析了FLAURA研究中根据ctDNA来预测患者疗效的准确性。

　　结果显示，无论是使用一代TKI或奥希替尼，用ctDNA来评估患者PFS的潜力与肿瘤最大直径相似。

　　免疫篇

　　1.TIL挑战PD-1耐药

　　IovanceBiotherapeutics公司公布了其在研TIL疗法（肿瘤浸润淋巴细胞）的I期临床数据。

　　在此次公布的TIL细胞疗法治疗NSCLC患者的I期临床试验结果中，共纳入16名PD1耐药的患者接受TIL治疗，其中12名患者可以被评估。结果显示，最佳ORR为25%，其中两名患者达到完全缓解CR，这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。

　　具体患者的治疗情况如下图。

　　就目前来看，TIL免疫疗法能在多种实体瘤的后线治疗中发挥作用，是非常具有潜力的一种细胞免疫疗法。美国FDA已经授予了LN-145针对晚期宫颈癌突破性疗法地位，TIL免疫疗法很有可能是未来免疫细胞疗法领域的一颗明星。

　　2.Study1108新预测指标探索

　　Study1108纳入了经治的晚期NSCLC和尿路上皮癌患者，使用PDL1单抗度伐利尤单抗进行后线治疗。这次研究分析了部分免疫标志物对度伐利尤单抗的疗效预测结果。

　　既往研究显示，肿瘤微环境中的TLS（三级淋巴结构）可能可以预测免疫治疗的疗效。因此，研究者分析了TLS相关基因对度伐利尤单抗的疗效影响。

　　Study1108非小细胞肺癌队列：CXCL13的表达与OS有关，并且在应答者身上展示了一个增高的趋势。在CXCL13高表达组，中位OS为20.2个月；在CXCL13低表达组，中位OS为6.49个月。

　　无论是NSCLC或是尿路上皮癌，TLS趋化因子与更长的OS相关。

　　大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病变直径平均缩小38%。

　　3.K药+免疫蛋白LAG-3，ORR52.9%

　　Eftilagimodalpha（IMP321），是由生物技术公司Immutep开发的可溶性LAG-3蛋白。LAG-3蛋白能够调控T细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，促进肿瘤特异性抗原呈递，使细胞毒性CD8+T细胞数量增加和激活，与PD-1单抗联合使用可提高疗效。这次会议报道了K药+IMP321治疗晚期NSCLC和头颈部肿瘤的II期研究结果。

　　共纳入46例患者，分为A组（NSCLC一线治疗）、B组（NSCLC二线治疗）、C组（头颈部癌二线治疗）。

　　A组患者有17例，为EGFR/ALK阴性，未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗，其中31%的患者PD-L1≥50%。数据显示，一线ORR达到52.9%，71%的患者的患者肿瘤有缩小，DCR为82.4%。不论PD-L1表达高低，均有患者达到客观缓解，其中PD-L1≥50%的9例患者中3例客观缓解。

　　至数据截取时，9例（53%）仍在接受治疗，治疗时间超过8个月。有2例患者在治疗8个月和10个月后肿瘤才显著缩小。

　　4.古巴EGF疫苗+O药治疗，OS达13.7个月

　　古巴EGF疫苗（CIMAvax-EGF）是一种比较古老的肺癌治疗性疫苗，先前的III期临床研究结果显示晚期NSCLC一线化疗结束后以古巴疫苗维持治疗，中位OS为12.43个月，优于化疗的9.43个月，不过古巴EGF疫苗治疗亚洲人似乎疗效不明显。

　　这次会议报道了古巴EGF疫苗联合O药二线治疗NSCLC的I期研究结果。共纳入13例患者，大部分患者PD-L1表达为0。结果显示，古巴EGF疫苗联合O药之后患者可以更快达到足够的抗EGF效果，4剂古巴EGF疫苗联合O药后100％的患者抗EGF抗体滴度>1：4000，而单独使用古巴EGF疫苗时的历史数据为56％。

　　古巴EGF疫苗联合O药二线治疗的中位OS优于O药单药治疗的历史数据。13例患者的中位OS为13.7个月，优于Checkmate057研究中O药单药治疗PD-L1<10%患者的9.9个月。而完成4剂古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位OS达到18.5个月。此外，EGFR/ALK/KRAS阴性的9例患者中位OS达22.4个月，而EGFR/ALK/STK11阴性KRAS阳性的3例患者中位OS为12.3个月。这似乎与Checkmate057研究相反，联合治疗时KRAS阴性患者总生存期获益更大。

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