结直肠癌免疫治疗的现状与未来

　　近年来，肿瘤免疫治疗研究突飞猛进，癌症疫苗、细胞疗法以及免疫检查点抑制剂治疗等免疫疗法相继登场。

　　肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，它们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。在结直肠癌（CRC）领域里，目前最热门的免疫治疗药物就是免疫检查点抑制剂。

　　PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，它有两个配体PD-L1和PD-L2。肿瘤细胞之所以能逃避免疫系统查杀，就是因为肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，联接到T细胞的PD-1蛋白上。当配体与PD-1联接以后，T细胞就不再能够识别肿瘤细胞，进而逃过免疫系统的查杀。

　　目前批准上市的免疫检查点抑制剂主要有：CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）；PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）；PD-L1抑制剂阿特朱单抗（atezolizumab）、阿维利尤单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）。

　　2017年5月23日，dMMR/MSI-H首次被美国FDA认定为单一基因标志物，从而批准帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的治疗，标志着晚期结直肠癌（mCRC）进入免疫治疗新时代；2017年8月1日美国FDA批准采用纳武利尤单抗治疗MSI-H或dMMR的mCRC患者。

　　2018版NCCN指南推荐了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的患者；2019年CSCO指南对不适合强烈治疗的、具有MSI-H/dMMR的mCRC一线治疗患者，和所有MSI-H/dMMR二线及以上治疗患者，增加免疫检查点抑制剂作为II类推荐。

　　结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗，正处在“MSI时代”，因为微卫星不稳定性(MSI)或错配修复基因状态(MMR)是目前最佳的疗效预测指标。基于MSI状态，可以根据对免疫治疗的疗效将结直肠癌患者分为两个群体：“优势人群”——MSI-H/dMMR型肠癌（简称MSI-H型肠癌）；“无效人群”——MSS/pMMR型肠癌（简称MSS型肠癌）。

　　对于前者，免疫治疗不论是单药PD-1抑制剂还是联合CTLA-4抑制剂的联合免疫疗法，均取得了良好的效果，联合治疗疗效优于单药治疗，但毒性也增加；另一方面，在优势人群中免疫治疗不断开疆拓土，从晚期疾病的后线治疗、一线治疗，到早期疾病的新辅助治疗，均展现出疗效。所以，对于MSI-H型肠癌，免疫治疗将会成为重要的治疗组成部分。

　　可以预见，在不久的将来，MSI-H型结直肠癌的治疗格局将因此而发生翻天覆地的变化，免疫治疗可能会成为主流治疗手段。未来MSI-H群体免疫治疗疗效如何提高，除了上述的联合治疗以外，另外一个主要的方向，应该是进一步富集/筛选优势人群。毕竟，即便在这一特殊的所谓免疫治疗“优势人群”中，有效率也仅40%左右，说明该群体中还有更多的患者也是没有从免疫治疗中获益。如何在MSI-H这一表型基础上，进一步挖掘出优势获益人群，将会是未来探索的热点。

　　反之，MSS型肠癌真正属于“无效人群”，近年来，科学家们采取了很多方法尝试将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的“冷肿瘤”（coldtumor）变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”（Hottumor），核心内容就是联合治疗。然而，不管免疫单药或联合治疗，还是免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗、联合MEK抑制剂等的努力大多数以失败告终。

　　如何将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，在肠癌领域，还未曾看到成功的曙光。对于MSS型肠癌，除非是临床研究，目前不推荐常规使用免疫治疗。

　　总之，CRC领域免疫治疗的现状可以简单归纳为“无突破中有进展”。“无突破”意指免疫治疗的有效人群，还是仅仅局限在MSI-H/dMMR这一比例很少的特殊群体，而对于绝大多数的MSS/pMMR群体，尚无法享受到免疫治疗带来的红利。迄今为止所有旨在将这类“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的尝试均以失败而告终，此为无突破。“有进展”则是指在免疫治疗的优势人群MSI-H/dMMR中，适应证进一步扩大，开疆拓土，从原来的转移性疾病后线治疗，拓展到一线治疗和早期疾病的新辅助治疗，这些进展算肠癌免疫治疗领域开启MSI时代以来露出的最大曙光。

　　结直肠癌患者能参加

　　免疫治疗临床实验吗?

　　药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。参加临床试验对于某些CRC患者来说是更好的选择，比如不耐受标准治疗的副作用，无药可用等，那么患者或家属需要了解一些相关的基本信息，对参与临床试验可能的好处坏处了然于心，才能做出一个对患者利益最大化的决定。假如您决定参加临床试验，如何寻找临床试验信息、如何选择需要做足功课。下面小编带你逐一剖析。

　　No.1

　　CRC目前批准的免疫治疗药物有哪些？

　　2017年FDA批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）和纳武利尤单抗（Nivolumab，O药）用于mCRC的治疗，同年NCCN指南也首次推荐K药和O药为mCRC的末线治疗选择，两种药物的12个月的OS都超过72%，ORR大于30%。但是，请注意，两种药物的适用患者必须具有错配修复缺失/微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）分子表型。然而，MSI-H的患者比例非常小，且发生率随癌症分期逐步下降（图1）。在临床试验中，即使患者呈MSI-H状态，其客观反应率也不到40%，这意味着只有很少的CRC患者能从免疫治疗中获益。我们希望通过更多的临床试验数据富集/筛选出更适合免疫治疗的优势人群，扩大CRC免疫治疗的受益面。

　　No.2

　　临床试验能给参加的患者带来什么益处?

　　说到临床试验你是不是联想到实验室的小白鼠了？其实啊，并不是这样，凡是涉及人的试验，安全永远是第一位，只有通过医学伦理审查、人类研究保护审查、政府监管部门严格审查才能启动，并且受到相应机构的监督。一般来说，一个癌症新药在进入临床试验之前差不多已经在实验室研究了6年，对药效和毒副作用已经有了相当的了解和评估。临床试验的目的是发展新药或新的诊疗预防、控制方法技术等。既然目的是推陈出新，发展出更好的药或治疗手段，比谁更好？当然比的是目前各种指南推荐的标准治疗手段，例如西妥昔单抗是KRAS/BRAF基因非突变型CRC的一线用药，但有临床试验想检测评估FOLFIRI或FOLFOX联用西妥昔单抗的安全性和有效性是不是更上一层楼，试验结果惊喜：这种靶向和化疗联合的新方案能将mCRC患者的ORR提高几乎一倍，假如你参加了这个临床试验，就可能获益非常好，还省钱了。

　　当你或你所爱的人需要治疗癌症但无法忍受副作用时，或者面临无药可用的困境时,或者其他原因，比如经济窘迫等，临床试验是一个值得考虑的选择。我们将参加临床试验的主要益处和缺点都仔细剖析整理了，让您心中有数，见下表格:

　　No.3

　　参加临床试验三部曲：问-找-选

　　首先：问。要尽量了解关于临床试验的基本问题，做到知己知彼，常见的问题见下：

　　你可以问临床试验的组织方，也可以咨询你自己的医生，可以让家人一起去了解，亲人的支持和全面信息的掌握能最大可能地从临床试验获益。

　　其次：找，即寻找合适自己的临床试验项目。国内的可以登录国家食品药品监督管理总局的“药物临床试验登记和信息公示平台”，在查询栏内输入关键词，如“结直肠癌”或“PD-1”就可以找到相关正在招募或进行的临床试验，比如找到一项“PD1/CTLA4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤”，就是免疫治疗临床试验；国外的临床试验更多，具体信息可以登录美国国立卫生研究院所属的ClinicalTrials.gov网站，输入疾病名称，临床分期，试验地区等信息精准查询，比如输入关键词“metastaticcolorectalcancer【转移性结直肠癌】”，可以搜索NCT03608046，这是一项由美国安德森癌症研究所主持的项目，目的是研究BRAF靶向药encorafenib、西妥昔cetuximab和O药三药免疫和靶向联合治疗MSS型CRC临床试验，处于开放招募期。其他渠道包括通过你的医生的介绍和推荐，许多医疗公众号也推送相关的临床试验信息。

　　第三步:选。收集信息后整理分析,挑个全方位特点都最佳的选择。临床试验的各期就像打游戏升级,级别越高意味着药物的安全性药效可能越好,至少是在接受测试的患者小范围内表现较好方能进阶到高级别临床试验。所以单因素考虑的话，一般是IV期临床>III期临床＞II期临床＞I期临床，但也不尽然，比如有些I-II期的临床试验是已上市药物的多药联合测试扩大适应症。

　　相对比较安全的临床试验有2大类：一是已经上市的国外药物进入中国，按照《食品药品监督管理法》，需要在国内开展临床试验。这是由于东西方人种可能存在差异，比如结直肠癌原发灶组织KRAS基因突变率在西方人种为30％~60%,在东方人种中则为17%~28%，亚洲人群中KRAS基因突变状态在原发与配对转移灶间一致性低于欧洲人群等，所以参加此类临床试验具有相对较高的安全性和有效性。二是癌症药物扩大适应症的临床试验：安全性即毒副反应比较清楚，但疗效有待确定，比如K药，O药都是通过这类试验成为广谱抗癌药进入一线。

　　目前，结直肠癌还没有完全合适的免疫治疗策略。希望未来这些免疫治疗和其他靶向药或化疗药的多药联合可以对结直肠癌的患者有更多的获益。

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