Nature评论：免疫检查点抑制剂——癌症治疗困境的破局者！

　　20年前，当Jedd Wolchok开始研究黑素瘤时，晚期黑素瘤患者的平均寿命是6到7个月。

　　现在，他的候诊室里挤满了来做第三或第四年随访的人，他们与新诊断出的患者分享自己的生存故事，给人们带来希望，而就在十年前，这种希望还很渺茫。

　　纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所主任、肿瘤学家Wolchok说："这让你能感受到它对人类的影响。"

　　革命性的治疗

　　在黑色素瘤存活率的这种转变背后，是一种叫做检查点抑制剂的药物，第一个检查点抑制剂是在9年前被批准的。检查点抑制剂是一种癌症免疫治疗药物--刺激针对癌细胞的免疫反应的检查点抑制剂并不是第一种癌症免疫治疗药物，但到目前为止，它们是最成功的，尤其是在黑色素瘤中。它们对肺癌和尿道癌也有很大的影响。伦敦皇家马斯登医院的肿瘤学家James Larkin表示："黑色素瘤是对检查点抑制剂最敏感的一种癌症。"但没人知道原因。一些患者对检查点抑制剂反应良好，但另一些患者则完全没有反应，原因尚不清楚。

　　检查点抑制剂的作用是防止肿瘤细胞劫持并避免细胞免疫反应，从而消除它们。他们的发现出现在上世纪90年代末，当时来自美国和日本的两组研究人员发现了一系列细胞表面受体和蛋白质之间的相互作用，这些相互作用导致了免疫T细胞的死亡。

　　T细胞是一种免疫细胞，通常会领导对抗癌症和其他威胁。它们的表面有一种叫做PD-1的受体(程序性细胞死亡蛋白1)，当这种受体被激活时，它会触发T细胞破裂--这是进化来帮助免疫系统避免过度反应的众多关卡之一。

　　与这种受体有关的蛋白质是PD-L1，事实证明，许多人类癌症也会产生PD-L1，这是肿瘤用来劫持检查点并与T细胞死亡受体结合以停止对它们的反应的因子。

　　科学家证明，抑制这种被肿瘤劫持的检查点可以释放对抗肿瘤的免疫反应。

　　可能性

　　第一个检查点抑制剂药物ipilimumab于2011年3月被美国FDA批准用于治疗已经扩散或无法通过手术治疗的黑色素瘤。与正在试验的黑色素瘤疫苗相比，这种药物显着提高了存活率。Larkin说，虽然这种方法只对大约五分之一的患者有效，但对这些患者的益处是显着的。"我们当时确实有了一种可能性。"

　　Ipilimumab之后是2014年9月的pembrolizumab获批，仅仅3个月后nivolumab获批。所有这些以及更新的检查点抑制剂，目前正在广泛使用，尽管它们对患者来说很昂贵，特别是在没有公共卫生保险计划的国家。一个疗程的静脉检查点抑制剂治疗每年可花费15万至25万美元。

　　迄今为止，检查点抑制剂治疗最引人注目的结果来自于结合两种不同检查点抑制剂的试验，如ipilimumab和nivolumab。Larkin和Wolchok都参与了"CheckMate 067"研究，该研究始于2013年7月，比较了ipilimumab与nivolumab单独使用以及ipilimumab与nivolumab联合使用对945名晚期未接受过治疗的黑素瘤患者的疗效。

　　Larkin说："这是一个盲法试验，所以你不知道病人接受的是哪种治疗。令人震惊的是，一些有症状或病情严重的病人病情改善得非常非常快，这是我们以前从未见过的。"

　　这种组合如此成功，以至于在2019年末发表在The New England Journal of Medicine上的一篇论文显示，52%的患者在5年后仍然存活，相比之下，仅使用nivolumab的患者存活率只有44%，仅使用ipilimumab的患者存活率只有26%。与通常的临床试验一样，检查点抑制剂首先在病情最严重的患者身上进行测试，这些患者的癌症无法通过手术治愈，或者已经通过现有的治疗方法并发生扩散。但是，随着每一项新的试验显示出前所未有的存活率，就会出现这样的问题：这些药物是否应该在疾病早期使用，甚至是在它扩散之前。

　　Grant McArthur是一名医学肿瘤学家，同时也是澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心分子肿瘤学实验室的负责人。他说，检查点抑制剂给黑色素瘤的治疗带来了范式转变。他说："我们看到，以前接受大型复杂手术的病人，现在开始使用免疫检查点抑制剂。免疫疗法可以取代手术的想法第一次被提出。"

　　当然也不全是好消息。检查点抑制剂有一些潜在的严重副作用，很多是由于过度活跃的免疫反应，这与肠道、肺部、心脏、皮肤和其他器官的炎症有关。大约有一半的晚期病人对检查点抑制剂没有明显的反应，或者根本没有反应。

　　有些人在没有治疗的情况下存活的时间更长，或者在病情恶化前存活的时间更长。然而，"CheckMate 067"研究发现，尽管联合使用检查点抑制剂进行治疗，48%的患者在五年内死亡。对于为什么没人能解释，这有一种明显的挫败感。这是一个活跃的研究领域，早期有关于决定因素的建议。Wolchok说，一个线索是，那些似乎从检查点抑制剂中获益最多的人，他们的免疫系统在开始治疗时就已经开始反抗了。

　　"对此最好的证据来自病理学研究，它表明已经含有T细胞的肿瘤是你能看到治疗反应的肿瘤。一般来说，检查点抑制剂的作用是让预先存在的免疫反应变得更有效。"

　　也有证据表明，由错配修复缺陷引起的癌症患者对检查点抑制剂的反应可能更好，不管他们的癌症类型是什么。

　　未知之旅

　　另一个与更好的反应率相关的特征是肿瘤的突变负担，即个体癌症基因组中基因突变的数量。正如暴露在香烟烟雾中会导致肺癌常见的突变一样，暴露在紫外线辐射中也会导致皮肤癌常见特征的一系列突变。但是，生长在较少暴露于阳光下的身体部位的皮肤癌患者可能有较低的突变负担，这似乎使他们不太可能对检查点抑制剂产生反应。

　　Wolchok说："我们的假设是，有很多突变的癌症有许多异常的蛋白质，这使得它们看起来不同于它们来自的正常细胞。这是免疫系统在未治疗之前能够检测到的。"

　　考虑到对检查点抑制剂有反应的人的存活率，是时候开始讨论黑色素瘤的治愈了吗?肿瘤学家对这个词持谨慎态度，他们更愿意谈论长期存活，这本身就是黑色素瘤的一个新概念。

　　"如果你患有一种20年前只能存活6到9个月的疾病，而现在事实证明你可以是一名长期的幸存者，那会是什么样子?" Larkin问道。"治愈转移性实体瘤不是我们以前真正可以想象的事情。"(生物谷Bioon.com)

　　参考资料：

　　【1】Game-changing class of immunotherapy drugs lengthens melanoma survival rates

　　【2】Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma

　　【3】Spain， L.， Larkin， J. & Turajlic， S. New survival standards for advanced melanoma. Br J Cancer (2020). https：//doi.org/10.1038/s41416-020-0738-5

　　【4】Highly mutated cancers respond better to immune therapy

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